医药辅料PVPP的后处理工艺研究

Ｓｔｒａｉｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｖｏｌ　３０　Ｎｏ．１　２０１８　医药辅料ＰＶＰＰ的后处理工艺研究　赵晓燕　，母逸青　，洪怡　（１．南京出入境检验检疫局机场局南京２１１１１３；２．南京师范大学附属中学高三　（九）班南京２１００００；３．南京紫鸿生物科技有限公司南京２１００００）　摘要：目的采用有机溶剂对共聚合成的交联聚维酮（ＰＶＰＰ）进行后处理，以保证所得产品符合《中国药典））２０１５版要求。方法以产品中Ｎ一　乙烯基－２一吡咯烷酮（ＮＶＰ）含量与水中可溶物为主要指标，考察洗涤溶剂、乙醇／水比例和洗涤温度的影响。结果洗涤溶剂采用乙醇／水混合　溶剂，其体积比为ｌ：１，洗涤温度为４０％最佳工艺条件。结论采用５０％的乙醇溶液处理ＰＶＰＰ，所得产品均符合《中国药典）２ｏ１５版规定。　关键词：交联聚维酮；Ｎ．乙烯基吡咯烷酮；悬浮聚合；醇洗　中图分类号：Ｒ９１７文献标识码：Ａ文章编号：１００６－３７６５（２０１８）－０１－０７１３９－００２５－０２　Ａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ　ＺＨＡＯ　Ｘｉａｏ—ｙａｎ　，ＭＵ　Ｙｉ－ｑｉｎｇ　，ＨＯＮＧ　Ｙｉ　（１．Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｅｎｔｒｙ－ｅｘｉｔ　Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ　Ａｎｄ　Ｑｕａｒａｎｔｉｎｅ　Ｂｕｒｅａｕ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１１１１３，Ｃｈｉｎａ；２．Ｈｉｇｈ　Ｓｃｈｏｏｌ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｔｏ　Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１００００，Ｃｈｉｎａ；３．Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｚｉ－　ｈｏｎｇ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏ．，ＬＴ　Ｄ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１００００，Ｃｈｉｎａ）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ　Ｒｅｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ　ｂｙ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｔｏ　ｅｎｓｕｒｅ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｃｏｎｆｏｒｍ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ．ＭＥＴＨｏＤＳ　Ｕｓｉｎｇ　ｔｗｏ　ｆａｃｔｏｒｓ：ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　０ｆ　ＮＶＰ　ａｎｄ　ｔ｝ｌｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｌｅａｎｉｎｇ　ｓｏｌｖｅｎｔ，ｅｔｈａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ　ｒａｔｉｏ　ａｎｄ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ．ＲＥＳＵＬＴＳ　Ｕｓｅ　ｅｔｈａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ａｓ　ｃｌｅａｎｉｎｇ　ｓｏｌｖｅｎｔ．ｉｔｓ　ｖｏｌｕｍｅ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　１：１。ｗａｓｈｉｎｇ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｆｏｒ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｏｆ　４０ｏＣ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ　Ｕｓｉｎｇ　５０％ｅｔｈａｎｏｌ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｏ　ｄｅａｌ　ｗｉｔｈ　ＰＶＰＰ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｌｌ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｔｈｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　２０１５　ｅｄｉｔｉｏｎ．　ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ；Ｎ．Ｖｉｎｙｌ－２．ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ；Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｐ０ｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ；Ａｌｃ０ｈｏｌ　ｗａｓｈｅｄ　交联聚乙烯基吡咯烷酮（ＰＶＰＰ）是由Ｎ－乙烯基．２．吡咯烷　器厂；分析天平ＦＡ２０１４天津天马衡基仪器有限公司；电热恒　酮（ＮＶＰ）单体在特定条件下聚合而成的一种不溶于水、强碱、　温鼓风干燥箱，上海精宏实验设备有限公司。　强酸及一般有机溶剂的交联聚合物…，常用的交联方法有：　ＰＶＰＰ实验室自制；乙腈ＨＰＬＣ上海永华化学科技（江　ＮＶＰ均聚法、ＮＶＰ自交联法　和双官能团交联剂与ＮＶＰ共　苏）有限公司、乙醇、甲酸、乙酸ＡＲ上海凌峰化学试剂有限公　聚法　，得到的产品性状为白色至乳白色粉末，无臭无味，极　司。　具引湿性，在水、乙醇及其他有机溶剂中有溶胀性。由于交联　１．２产物中ＮＶＰ含量检测方法高效液相色谱条件：色谱　聚维酮具有超强的吸水性、吸附络合性、生理相容性等优点，　柱：ＷｏｎＣｒａｃｔ　ＯＤＳ．２　４．６ｍｍ　Ｘ　２５０ｍｍ；流动相：乙腈一水　因此交联聚维酮常应用于化妆品、食品、医药行业中。据研究　（８：９２）；流速：１．２ｍＬ·ｍｉｎ～；检测波长：２３５ｎｍ；进样量：　表明　ＰＶＰＰ没有任何致畸、致突变和致癌的报道，对皮肤和　２０　。采用外标法以峰面积计算，检测产物中ＮＶＰ含量。　黏膜有很好的耐受性，因此在制剂中常被用作崩解剂、溶出度　对照品溶液：取ＮＶＰ对照品适量，精密称定，用流动相溶　促进剂、药物缓释载体以及血液透析膜等。作为吸附性超强　解并稀释制成每１ｍＬ约含０．２５　ｇ的溶液。　的ＰＶＰＰ，很容易将生产过程中的盐溶液和未反应的ＮＶＰ包　供试品溶液：取本品约１．２５ｇ，精密称定，精密加水５０ｍＬ，　裹在ＰＶＰＰ的分子结构中，导致生产出来的ＰＶＰＰ产物不符合　振摇使分散，密塞，振荡１ｈ，静置后，取上清液滤过，续滤液作　《中国药典》　的要求，因此研究ＰＶＰＰ工艺制备的后处理方　为供试品溶液。　法具有一定意义。　采用外标法以峰面积计算产物中ＮＶＰ的含量，按《中国　１材料与方法　药典》标准，产物中ＮＶＰ含量不得过０．００１％。　１．１仪器与试药　ＷｕＦｅｎｇ　ＬＣＩＯ０高效液相色谱上海伍丰　１．３产物中的水中可溶物检测方法取本品２５．０ｇ，置烧杯　科技股份有限公司；ＬＤ－３大容量离心机金坛市白塔新宝仪　中，加水２００ｍＬ，搅拌１ｈ，用水定量转移至２５０ｍＬ量瓶中，并　加水稀释至刻度，摇匀，静置（一般不超过２４ｈ），取上层溶液，　作者简介：赵晓燕，女（１９７２一）。职称：兽医师（中级）。Ｅ—ｍａｉｌ　离心３０ｍｉｎ（３５００ｒ·ｍｉｎ　），取上清液经０．４５Ｉ￣ｍ滤膜滤过，　１０７１６８６８６＠ｑｑ．ｃｏｒｎ　精密量取续滤液５０ｍＬ，置已在１０５￣Ｃ干燥３ｈ并称重的烧杯　·２５·，　海峡药学２０１８年０（）０一＊　ｌ＾ｚ　中，蒸发至于，在１０５％干燥３ｈ。按《中国药典》标准遗留残渣　５　４　３　２　１　Ｏ　第３０卷第１期　由图２结果所示，溶剂中水分含量增加，ＮＶＰ洗涤效果会　不得过５０ｍｇ（１．０％）。　２结果　减弱，其结果分别为０．０００５％、０．０００７％、０．００１３％、　０．００２２％、０．００２８％，只有乙醇／水比为２：１和１：１时，ＮＶＰ含　２．１后处理溶剂的选择称取一定质量的ＰＶＰＰ，按２Ｏ倍的　量达标。而水中可溶物的含量随着溶剂中水分含量的增加而　减少，均小于药典标准含量。综合以上结果和安全因素，选用　乙醇／水比例为１：１的混合溶液作为产品后处理的洗涤溶剂。　质量比加入溶剂，搅拌２ｈ后过滤，烘干，测产物中ＮＶＰ含量　与水中可溶物。其中乙醇／水混合溶剂中，水的体积分数为　５０％，结果（见图１）。　１柏　１２０　’∞蕾　８Ｄ曩　警　６ｏ舞　帅　２ｏ　０　ｎ制　甲酸　乙雕　乙醇　　，水　图１　后处理溶剂对产物中ＮＶＰ和水中可溶物的影响　由图１可知，自制ＮＶＰ含量超过标准的３．５倍，经过甲　酸、乙醇和乙醇／水混合溶剂洗涤后，ＮＶＰ％分别为０．０００２％、　０．０００５％和０．０００７％，均符合药典标准，其中去除产物杂质效　果最好的是甲酸，但处理后得到的产品ｐＨ偏低，不符合《中　国药典》标准。而水中不溶物大多为盐溶液，未经处理的自　制产品从接近饱和的盐溶液中分离出来时必定会附带很多无　机盐，经过甲酸、乙醇和乙醇／水混合溶剂洗涤后，水中可溶物　质量分别为２１ｍｇ、１８ｍｇ、８．５ｍｇ，都远远小于药典标准。而无　水乙醇依然，不利于生产安全，综合以上结果和安全因素，选　用乙醇／水混合溶液作为产品后处理的洗涤溶剂。　２．２醇／水比对后处理产物的影响称取一定质量的ＰＶＰＰ，　按２０倍的质量比加入不同比例的乙醇／水混合溶剂，搅拌２ｈ　后过滤，烘干，测产物中ＮＶＰ含量与水中可溶物。其中乙醇　与水的比例分别为２：１、１：１、１：２、１：３、１：４，结果（见图２）。　，４Ｏ　，∞　１０ｏ舟　－寻　８０量　警　６０舞　４ｏ　２ｏ　Ｏ　图２醇／水比例对产物中ＮＶＰ和水中可溶物的影响　·２６·　２．３洗涤温度对产物的影响称取一定质量的ＰＶＰＰ，按２Ｏ　倍的质量比加入乙醇／水为１：１的混合溶剂，搅拌２ｈ后过滤，　烘干，测产物中ＮＶＰ含量与水中可溶物。考察混合搅拌时的　洗涤温度分别为２Ｏ℃、３Ｏ℃、４０℃、６０℃时对产物中ＮＶＰ和水　中可溶物的影响，结果（见图３）。　１４０　１∞　１∞碴　８ｏ麦　∞景　４Ｏ　２Ｏ　Ｏ　图３洗涤温度对产物中ＮＶＰ和水中可溶物的影响　由图３可知，当搅拌温度大于４０℃时，ＮＶＰ含量合格，而　不管在何温度下处理产品，水中可溶物均符合药典要求，因此　采用４０℃为后处理搅拌温度。　３讨论　本实验对采用双官能团交联剂与ＮＶＰ共聚法合成ＰＶＰＰ　的后处理进行了研究，以产品中ＮＶＰ含量与水中可溶物为主　要指标，得出了最佳的洗涤工艺条件：采用乙醇／水混合溶剂　处理产品，乙醇与水的比例为Ｉ：１，物料与溶剂质量比为ｌ：　２０，４０℃搅拌２ｈ，过滤烘干，得到符合《中国药典｝２０１５版的合　格产品。且该工艺简单安全，洗涤溶剂可通过蒸馏回收继续　使用，节约成本。　参考文献　［１］史铁军，马婷芳．交联吡咯烷酮的合成及其性能研究［Ｊ］．功能高　分子学报，２００２，４（１５）：４ｏｏ４０４．　［２］志鹏．Ｎ．乙烯基吡咯烷酮的爆米花聚合［Ｄ］．浙江：浙江大学，　２００４．　［３］马婷芳．交联聚乙烯基吡咯烷酮的制备及其性能和应用研究　［Ｄ］．安徽：合肥工业大学，２００３．　［４］晓明．新辅料Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ在片剂中的应用［Ｊ］．上海医药，１９９５，　１６（５）：３６．　［５］国家药典委员会编．中国药典［Ｓ］．四部．北京：中国医药科技出　版社，２０１５，５０５－５０６．