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癫痫发病机制探讨

2023-02-21 来源:榕意旅游网
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Med/ca/Journal,May.2005,Vo1.27,No.5 P9枷和蛋白质表达增加,而AQP4mRNA和蛋白质 严重程度呈正相关。这说明AQP9可能也是脑水肿 表达无改变。然而加入PKA抑制剂放线菌酮可抑制 形成的重要因素。在生理条件下,AQP9可协助清除 由dbcAMP诱导AQP9的表达增加。提示通过PKA、 体内的乳酸盐,"3- pH值降到5.5时,AQP9对乳酸盐 PKC的信号转导对AQP,、AQP5、AQP9的调节有重要 的通透性提高4倍。推测脑缺血后引起的乳酸酸中 意义,而且调节机制可能不一致。此外,AQPq的表 毒可能与AQPq通透性增加有关,因此,若能控制乳 达可能随发育进行调节,也可能根据组织的代谢状 酸酸中毒,可减少AQP9的通透性,有助于控制脑水 态进行调节。 肿。 4 AQP与脑组织水转运的关系 Yamamoto等通过离体和在体实验研究AQ 在 缺血性脑水肿的表达情况,通过免疫组化首次显示 虽然发现分布在脑组织的AQP有6种,但由于 它们在组织中的分配及其表达模式非常复杂,目前 AQP5在梗塞侧的神经元和星形胶质细胞膜上表达, 关于AQP的分布及功能仍有许多争论,现有关AQP 但正常侧不表达。提示AQP5可能与缺血性脑水肿 与脑组织水转运的关系,研究比较多的是AQP,和 形成有关。纵观上述的实验研究,我们不难发现: AQP9与脑水肿之间的关系的实验研究,临床的研究 AQP,、AQP5、AQP9在缺血性脑水肿中星形胶质细胞 极少。 都表达增加,虽然表达强度不一致,目前机制尚不清 Manley等研究AQP4在大鼠急性水中毒脑水肿 楚,但若能探索针对调控AQP的结构和功能的药物 来防治脑水肿将具有广阔的应用前景.。 发病机制的作用,结果发现AQP4在水肿侧的脑内高 脑水肿是许多神经系统疾病如中风、创伤、感 表达,而正常侧AQP,低表达,应用基因敲除技术,使 染、肿瘤等疾病发生发展过程中的病理现象,它不仅 AQP,在脑组织表达缺乏,结果显示缺乏AQP4的大 是导致脑细胞内外水及电解质失衡,使脑功能障碍 鼠生存能力强,且在缺乏AQP,的鼠脑内水的容量及 的重要原因,也是引起颅内高压、脑疝,甚至死亡的 星形胶质细胞周围毛细血管水肿明显减轻,提示 关键因素。尽管人们做了大量的研究,但对于脑水 AQP,参与脑水肿的形成,抑制AQP4可能为减轻各 肿形成的机制仍然尚未阐明,临床治疗也缺乏有效 种脑病所致的脑水肿提供新的治疗途径。在大脑中 的方法。这就促使我们从分子水平探讨脑水肿的形 动脉闭塞所致的缺血性脑水肿模型中,研究发现在 成机制,AQP的发现和研究有助于人们在分子水平 动脉闭塞的第3天,位于皮质周围的分子层和外颗 认识和研究水的转运。 粒层可见AQP4mRNA及蛋白质表达最强,此外,Nico 5结语 的研究提示,在缺血性脑水肿中AQP4mRNA表达水 平与血脑屏障破坏,胶质细胞肿胀有关。推测AQP, 目前对水通道蛋白的研究和认识仅处于起步阶 的通道开放可能直接破坏血脑屏障,使其通透性增 段,对脑组织水通道的认识还只局限于基本的和推 加,血浆成分漏出,形成血管源性脑水肿。 测性的,AQP在脑组织的分布和表达的模式、结构和 AQP9在脑水肿的作用也引起人们的广泛关注。 功能的关系以及它们之间的相互作用,导致AQP开 Badaut等的研究发现脑缺血后梗死灶的星形胶质细 关的信号及其活性调节还知之甚少,因此要真正揭 胞AQP9免疫标记增强;在实验性脑创伤性损伤后, 开水分子快速跨膜转运的分子机理所面临的任务还 十分艰巨。 AQP,及AQP9在损伤侧表达增强,而且与脑水肿的 癫痫发病机制探讨 广西壮族自治区人民医院神经内科(南宁530021) 薛富英 作者简介:薛富英,主任医师,获国务院特殊津贴专家。1942年出生,广西人。对脑血管病、各种肌 病、变性及遗传性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统感染性疾病、癫痫和周围神经病变等具有丰富的诊治 经验,特别是对癫痫的诊治进行了大量临床和基础方面的研究。先后主持和参加省级以上课题各l项, 获广西科学科技进步三等奖2项,获广西卫生厅科技进步二等奖1项,先后两次获广西壮族自治区人民 医院科技拔尖人才奖。在国家核心期刊及省级以上期刊发表学术论文十余篇。 维普资讯 http://www.cqvip.com

广西医学2OO5年5月 第27卷第5期 癫痫是一组疾病或综合征,是由脑内神经元异 GABA^受体基因缺陷的处理,才为此学说提供了遗 传学证据。GABA^受体可能受一种内源性安定样分 常放电所致,具有突然发生、反复发作的特点。严重 影响了癫痫病患者的生活质量。许多科学家在探讨 癫痫发病机制方面做了大量的工作,使癫痫发病机 子调节,也为在其他GABA^受体亚基上寻找癫痫候 选基因提供了线索。 5一氧化氮(NO) 理的研究从细胞水平逐步向分子水平、基因水平深 化,本文对癫痫发病机制进行探讨性总结。 1苔藓纤维芽生假说 Glu及其NMDA受体在癫痫发作中起重要作用, 而NMDA受体的许多效应是通过NO来介导的,因此 苔藓纤维由齿状回颗粒细胞发出,支配齿状回 门区神经元和海马CA3区锥体细胞,该假说认为,致 痫性损害导致齿状回门区神经元死亡后,苔藓纤维 芽生侧枝回反性支配颗粒细胞,导致颗粒细胞—— 苔状纤维——颗粒细胞神经回路形成,这可能是癫 痫发作的结构基础。Longo等应用放线茵酮抑制苔 藓纤维芽生后,并未能预防继发性癫痫的发生。故 苔藓纤维芽生的功能有待进一步探讨。 2钙离子与癫痫的关系 过度的钙离子内流在癫痫的发生中起着重要作 用,而过度的钙离子内流是通过钙通道的改变来实 现的。孔庆霞等进行癫痫大鼠海马CA3区钙超载与 癫痫发病机制的相关性研究,发现癫痫大鼠海马 CA.、CA3区钙超载高于对照组,而CA3区钙超载高 于CA。区,CA3区是神经元变性、坏死最明显的部 位,证明钙超载参与了癫痫的发病机制,其中海马 CA3区的钙超载在癫痫发病机制中起重要作用。 3谷氨酸及其受体 谷氨酸(G1U)是脑内最具代表性的一种兴奋性 神经递质。经电生理和放射性配体结合等研究证实 有四种受体,其发挥作用主要通过两类受体来介导, 一类是离子型受体,介导快信号传递,包括N一甲基一 D一天冬氨酸(m A)、cc-氨基羟甲基恶唑丙酸(AM— PA)和海人藻酸(KA)受体;另一类是代谢型受体 ( u ),与 蛋白偶联,调节细胞膜上离子通道和 酶的活性,以往认为Glu主要介导兴奋性传递作用, 过量释放导致癫痫发作,但目前研究发现Glu也可 以通过mGluRs介导抑制性作用,从而发挥抗癫痫作 用。 4 氨基丁酸及其受体 7氨基丁酸(G幅A)的A型受体实际上是配体 门控的氯离子通道,负责调节突触抑制,因此其突变 会导致神经元过度兴奋。早已有人提出,GABA能神 经信号传递障碍是导致癫痫发病的原因之一。直至 NO在癫痫发作的病理生理过程中具有重要意义。 NO虽是分子量小、结构简单的生物合成产物,但却 是一类相"3-庞大而复杂的酶(NO合成酶)合成的,其 生物作用极其复杂。目前研究表明,NO既参与了癫 痫发作过程,又参与了抗癫痫发作过程,其结果的产 生可能与NO的来源、NO自身的氧化还原状态、NO 在相关突触中释放的时机、量及周围兴奋性氨基酸 的浓度等因素有关。 6癫痫的单基因遗传 单基因遗传又称孟德尔式遗传,依其传递方式 的不同可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗 传和性连锁遗传三大类,仅有一小部分癫痫和癫痫 综合征以此种方式进行遗传。目前发现的有常染色 体显性遗传夜间发作性额叶癫痫(ADNFLE)、良性家 族性新生儿惊厥(BFNC)和伴发热惊厥的全面性癫痫 (GEFS)等。 7癫痫的多基因遗传 绝大多数癫痫病人没有家族史,是由许多微效 累加基因和某些环境因素共同作用引起的,属多基 因遗传,如儿童和青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫 痫、原发性全身强直阵挛性癫痫、原发性部分性癫痫 等。尽管分子生物学的发展为多基因遗传病易感基 因的发现及定位展示了广阔的前景,但影响发病的 环境因素仍难以预测。 8癫痫的染色体畸变遗传 染色体畸变指染色体数目异常和染色体结构异 常,表现形式有染色体三体、染色体缺失、易位、倒 位、重组等。这些畸变均可能导致癫痫的发生。如 Down’S综合征,是由于染色体21三体所致,其中约 5%~10%的病人出现癫痫发作。染色体l3、18或 22三体的病人25%~50%将出现癫痫发作。染色体 4P部分缺失(Wolf-Hirschhom综合征)将导致70%左 右的病人出现癫痫发作,但染色体5P缺失很少伴有 癫痫发作。 维普资讯 http://www.cqvip.com

Medical Journal,May.2005,Vo1.27,No.5 9癫痈的线粒体遗传 中枢神经系统的线粒体功能障碍可以导致癫痈 发作,线粒体基因的点突变主要通过母亲遗传,如伴 ( LAS)是由于线粒体t时 ( )(trOR)基因突变 所致。 迄今为止,虽经数十年来的临床和基础研究,癫 发破碎红色肌纤维的肌阵挛性癫痫(MERRF)是由于 线粒体tRNA(Lys)基因突变所致;线粒体脑肌病 血管性痴呆的研究进展 广西壮族自治区人民医院神经内科(南宁530021) 蔺心敬 一 及探讨。 痫的发病机制仍然不是十分清楚,结论尚不统一,还 有待科学家从分子水平、基因水平进一步深化研究 作者简介:蔺心敬,1963年出生,山东人。副主任医师,硕士研究生导师,博士学位。对脑血管病、各 种肌病、变性及遗传性疾病、免疫性疾病、感染性疾病等具有丰富的诊治经验,特别是对各种痴呆症进行 了大量临床和基础方面的研究,对各种痴呆的发病机制、诊断、鉴别诊断和治疗等具有丰富的lI缶床经验。 先后承担省级以上课题4项,获山东省医学科学院科技进步2等奖1项,广西医药卫生适宜技术推广奖3 等奖l项。目前在研课题为广西自然基金项目“血管性痴呆大鼠bcl-2及Bax基因表达的实验研究”。先 后在国家核心期刊及省级以上期刊发表学术论文2o余篇。 血管性痴呆(Vascular Dementia,vaD)是由脑血管 因素导致脑组织损害引起的痴呆综合征,包括缺血 性脑血管病、出血性脑血管病以及急或慢性缺氧性 脑血管病引起的痴呆。据报道,约25%的脑血管病 经历等。因而,教育对痴呆的保护作用,是许多因素 综合作用的结果。调查表明,种族不同,其VaD发生 率亦不同,一般认为,VaD更多见于俄罗斯、日本、中 国,而欧洲和北美洲以ALzheirner型老年痴呆( ) 多见。一些调查还发现,BMI(体重/身高,kg/m)<20 较易发生VaD,详细机制尚待进一步研究。 I.2动脉硬化具有较多血管疾病危险因素者,容 易发生VaD,包括高血压、心肌梗塞、糖尿病、高胆固 患者伴有程度不等的智能障碍,严重者不仅影响患 者的生存质量,而且增加了社会和家庭的经济负担。 因此,VaD已成为全球性的重点公共卫生问题,愈来 愈引起人们的重视。 1发病的危险因素 因VaD多是由脑血管病变引起,故以往多认为 醇血症、吸烟、酗酒等。有调查表明,低密度脂蛋白 (LDL)升高的患者,VaD的相对危险性较LDL正常者 高近3倍。另有研究发现,糖耐量降低可促使脑部 大动脉和小动脉粥样硬化,造成脑缺血,从而导致痴 呆发生。其它可能与VaD有关的血管疾病危险因素 还有红细胞压积升高、止血功能障碍等。但是在对 高血压与VaD关系的研究中,却出现了两种截然相 反的研究结果。有研究发现,高血压与脑萎缩、脑室 扩大及白质损害呈正相关。因而,有效控制高血压, 尤其是收缩压,可明显降低VaD的发生率。但是,其 它研究则发现,老年认知功能损害往往具有一个正 常或偏低的血压,因而,VaD患者相对较高的血压可 发挥保护作用,使患者免于或延缓痴呆的发生。因 此,对上述这些危险因素和其它可疑的VaD危险因 VaD的危险因素与中风的危险因素相同。但这多是 理论上的推测,因在少数情况下,VaD亦可由于心脏 骤停、全脑缺血、缺氧等其它因素引起。因而,目前 这种假设正经受严格的流行病学研究的考验。由于 VaD是目前唯一能通过控制其危险因素而预防的痴 呆,因而,尽管目前人们对其危险因素的认识仍未取 得一致意见,但下述的各种危险因素仍得到大多数 人的认同。 1.1年龄与种族年龄在VaD的发病中是一个较 重要的因素,随着年龄的增长,VaD的发病率亦成倍 增长。对此各个研究结果比较一致,表明年龄是 VaD危险因素中比较确定的因素。近年来的研究表 明,文化程度与VaD的发病率呈负相关,即文化程度 愈高,其VaD的发病率愈低。因而,有人认为相对较 高的学历是痴呆免于发生的一个保护因素。但是, 教育作为痴呆的一个保护因素,同时还受到其它一 素都应进行更深入的研究,以便得到更进一步的阐 明。 1.3遗传因素对于遗传因素在VaD发生中的作 用,至今尚未取得一致的观点。ALOE,等位基因首 先被报告为SDTA的敏感基因。近年来,许多研究表 些社会经济特征的影响,如职业、收入或早年的生活 明,AL OE,等位基因可能与VaD的发生有关,VaD病 

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