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炎症的启动:炎性小体

2022-03-24 来源:榕意旅游网
炎症的启动:炎性⼩体

炎性⼩体(Inflammasome)是由传感器传感器、适配器适配器和酶原Proaspase-1组成的多聚蛋⽩复合物。炎性⼩体的组装是对病原体相关分⼦模式(PAMP)和损伤相关分⼦模式(DAMP)的反应。炎性⼩体通过引起Caspase-1⾃我剪切,活化,进⽽裂解Pro-IL-1β,Pro-IL-18,形成成熟IL-1β,IL-18.

活化的caspase-1也能裂解GasderminD,从⽽导致⼀种特殊的细胞死亡,称为细胞焦亡细胞焦亡(pyroptosis)。

编码炎性⼩体组分的基因突变与许多炎症性疾病有关,过去⼗年的研究强调了炎性⼩体的适当激活在稳态和疾病发病机制中的重要性。

炎性⼩体组装NLR蛋⽩家族的所有成员都含有⼀个中央核苷酸结合域(NBD),⽽且⼤多数成员都有⼀个可变的N-末端结构域和⼀个C-末端LRR结构域。根据N端pyrin结构域(PYD)

或CARD的存在,该家族进⼀步分为NLRP或NLRC受体。⼈和⼩⿏的NLR基因分别编码22个NLRs和34NLRs。其中,NLRP1、NLRP3和NLRC4是能够诱导炎性⼩体形成的平台,可以激活caspase-1。NLRP12、NLRP6和NLRP9B也被认为参与炎性⼩体,但它们的作⽤是还没有很好的确认。

炎性⼩体组装需要同类型同类型CARD-CARD或PYD-PYD相互作⽤,⽽相互作⽤PYD和CARD结构域都可以被诱导齐聚,这是炎性⼩体组装的基础。

当配体被检测到时候,传感器从抑制状态释放,并聚集,ASCs它们的PyDs之间的同型相互作⽤成核。接下来,ASCs通过它的Card结构域相互作⽤招募propasse-1,合成的多聚炎症体复合物含有传感器、适配器和酶。NLRP 3、AIM 2和pyrin炎症⼩体的组装严格依赖于适配器依赖于适配器ASC。相反,NLRP1和NLRC4拥有⼀个CARD域,可以直接招募caspase-1。NLRP1和NLRC 4可以独⽴于独⽴于ASC诱导炎症⼩体组装和细胞焦亡。然⽽,ASC的加⼊仍然促进了IL-1β和IL-18的有效处理。

由于炎性⼩体组装需要同型CARD-CARD和PYD-PYD相互作⽤,某些PYD纯蛋⽩(POPs)和纯CARD蛋⽩(COPs)可以作为炎症体组装的主导阴性调节因⼦。炎性⼩体的传感器NLRP1

NLRP1是2002发现的第⼀个炎性⼩体传感器蛋⽩。⼈NLRP1包含PYD, NBD 和LRR结构域,a‘function-to find’ 结构域FIIND) 和 C-端 CARD.⼩⿏NLRP1则包含三个NLRP1旁系同源基因(a–

c),,均缺少PYD。NLRP 1也能诱导ASC⾮依赖的炎性⼩体组装。NLRP3

NLRP3是NLRP3炎性⼩体的传感器(适配器ASC(PYCARD)和效应分⼦(caspase 1)),由N端PYD结构域,中⼼NBD结构域,C端LRR结构域组成。

NLRP 3的突变已在⾃⾝炎症性疾病中观察到,如以⽪疹和发热为特征的冷冻相关的周期性综合征(CAPS)。

NLRP 3最终被发现是⼀种NLR,它能形成炎症体并感觉到⼤量的感染性和内源性DAMPs(包括微⽣物细胞壁组分、核酸、造孔毒素、环境结晶剂(如⼆氧化硅)和内源性分⼦,包括ATP和尿酸晶体)。

当NLRP3炎性⼩体对⼤量DAMPs反应时,它很能感觉到由这些分⼦引起的共同的细胞窘迫信号(细胞体积的变化、溶酶体的断裂、活性氧(ROS)的产⽣、K流出和Ca2+信号),⽽不是与所有这些信号触发因⼦直接相互作⽤。

两步完成NLRP3炎性⼩体组装,初始化启动,组装。如下图:

初始化启动涉及激活MyD88,NF-κB或AP-1通路,从⽽上调NLRP3和其他炎症组分的表

达,Caspase8也参与。在⼈单核细胞中,包括Toll样受体4(TLR4)、适配器TRIF(TICAM-1)、RIPK1、Fas相关死亡结构域蛋⽩(FADD)和caspase-8的轴,被描述为与K+流出物和ASC⽆关的NLRP3炎性⼩体激活。

Caspase11(在⼈类两个种内同源基因,Caspase4,Caspase5),是炎性的Caspase,结合Caspase1.caspase-11在⾰兰⽒阴性菌、⼤肠杆菌和柠檬酸杆菌杆菌感染⼩⿏后NLRP 3炎症⼩体活化和细胞焦亡过程中具有重要作⽤。

NLRP3炎性⼩体还可以被多种翻译后修饰信号等调节。NLRC4

NLRC4通过其CARD结构域,激活Caspase1.后来NLRC4被认为是沙门⽒菌感染后炎性⼩体重要传感器,NLRC4可以被细菌鞭⽑蛋⽩和鞭⽑相关分泌系统的成分激活。

NLRC4并不是这些配体的直接传感器。相反,NLR家族凋亡抑制蛋⽩(NAIPS)是NLRC4配体的感受器,因此对NLRC 4炎症体的激活⾄关重要。

炎症体组装是由单个活化的NAIPS分⼦启动的,它为NLRC4⾃聚提供了⼀个平台。毫不奇怪,NAIPS和NLRC4是宿主防御鞭⽑细菌的重要组成部分。

除了IL-1β和IL-18成熟,NLRC4介导的稀薄焦亡,引起感染上⽪细胞脱落,有助于控制沙门⽒菌感染期间,病原体负载。

除了细胞焦亡和IL-1β,IL-18成熟,NLRC4活化和成熟也影响细胞⽣物学的其它⽅⾯,例如释放前列腺素和⽩三烯等。AIM2

AIM2是ALR家族中⾼度保守的成员,它包含⼀个N端PYD和⼀个C端造⾎⼲扰素诱导核蛋⽩(HIN 200)结构域。当PYD和HIN200结合时,形成PYHIN结构域。AIM2缺乏核定位结构域,并通过PYD与ASC进⾏交互。AIM2的HIN200的结构域,结合dsDNA(不依赖结合特定序列),但需要80bp长度。AIM2炎性⼩体的激活是由致病源和宿主来源的胞质dsDNA诱导的。因为其不是结合特定序列,因⽽可能在炎症性疾病,结合宿主DNA。

AIM2作为肿瘤抑制因⼦,是通过调节AKT,⽽不是他的炎性⼩体的功能。Pyrin

Pyrin最初被描述为与家族性地中海热(FMF)相关的蛋⽩质,FMF是⼀种以发作性发热和关节炎症为特征的⾃⾝炎症性疾病。2012年被认定为⼀种炎性因⼦感受器。在⼈类中,Pyrin由N端PYD、中央B盒和coiled-coil结构域以及C端b30.2/SPRY结构域组成。

最近的研究表明Pyrin炎症在细胞⾻架蛋⽩质的修饰上组装。毒素由多种细菌物种(如艰难梭菌)⽣产(TCDB),副溶⾎性弧菌(Vops),⾁毒梭菌(C3),伯克霍尔德⽒菌和百⽇咳杆菌(PT),

在Rho的开关I区域内诱导共价修饰家庭成员。

这些修饰包括糖基化、腺苷酰化和ADP-核糖基化,并导致吡喃类炎性⼩体的组装。

Pyrin感知细胞⾻架修饰引起的共同应⼒信号,⽽不是直接与诱导剂相互作⽤,这与NLRP3的作⽤⽅式类似。

与其他炎性⼩体类似,细胞机制可以在静息条件下阻⽌Pyrin的激活。在稳态状态下,pyrin在s242上磷酸化,并与14-3-3-3蛋⽩结合,诱导炎性⼩体的组装。炎性⼩体与疾病⾃⾝免疫性疾病系统性红斑狼疮(炎性⼩体与疾病⾃⾝免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)

炎性⼩体由两个起始和活化信号组成。病原体相关分⼦图谱(PAMPs)或内源性损伤相关分⼦图谱(DAMPs),导致TLRs和NFκB激活,介导NLRP3炎性⼩体形成。功能性NLRP3炎性⼩体由钾外排、ROS产⽣、溶酶体破裂、线粒体应激等多种⼆次信号形成。AIM2感知dsDNA。最后,在NLRP3或AIM2炎性⼩体的平台上产⽣caspase1、IL-1β、IL-18,进⽽活化初始T细胞,分化为Th1和Th17,分泌细胞因⼦,诱发⾃⾝免疫性疾病。

神经退⾏性疾病

ASC斑点的原始效应。⼩胶质细胞释放到细胞外间隙的ASC颗粒能够被周围的⼩胶质细胞摄取并激活。另⼀⽅⾯,ASC斑点可以与淀粉样b斑结合,促进其聚集。这些现象维持了AD期间⼤脑中的炎症反应。

靶向炎性⼩体的药物IL-1β/IL-1R

Canakinumab,laris,诺华开发的靶向IL-1β的⼈源化单克隆抗体Kineret(anakinra)重组IL-1R拮抗剂GSK1070806,IL-18 blocking antibodyMABp1,IL-1α-neutralizing antibody

Tranilast,曲尼司特,结合NACHT并抑制NLRP3-NLRP3相互作⽤

Dapansutrile (OLT1177)是有效,选择性和有⼝服活性的 NLRP3 炎性⼩体抑制剂。具有抗炎,镇痛活性。Phase II。

Bay 11-7082,NACHT ATPase抑制剂,靶向NLRP3, NLRC4,作⽤于炎性⼩体启动

炎性⼩体感知外界病原体(PAMPs)和损伤(DAMPs),进⽽传递信号给免疫系统,是炎症的启动者,是天然免疫与获得性免疫的桥梁。参考⽂献

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