肝细胞生长因子在急性冠脉综合征中的研究进展

󰀁综󰀂述󰀁

肝细胞生长因子在急性冠脉综合征中的研究进展

青海大学附属医院心内科(810001)󰀂樊世明综述󰀂柳󰀂茵审校

󰀂󰀂摘要󰀂肝细胞生长因子是一个多效的间充质因子,可以调节细胞的生长、运动和形态,具有促进血管生成、保护血管内皮细胞、心肌细胞、抑制细胞凋亡及氧化应激等多重作用。本文就其在急性冠脉综合征中的研究进展作一简要的综述。

󰀂󰀂关键词󰀂肝细胞生长因子󰀂急性冠脉综合征󰀂研究进展

󰀂󰀂中图分类号󰀂R456

󰀂󰀂肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)是间质细胞衍生的一种多功能生长因子,它能促进细胞生长、移行和各种细胞组织形态的发生,在胚胎生长、组织形成过程中起着重要作用,特别是在肝细胞再生中发挥重要作用,现已应用于肝炎、肝硬化、肿瘤、肾病、糖尿病等疾病的诊治。近年来研究发现它也是一种内皮细胞特异性生长因子,可促进血管再生、损伤修复、抗纤维化等,其在心血管疾病方面的应用正越来越受到人们的重视。本文就其在急性冠脉综合征中的研究进展作一简要的综述。

1󰀂HGF概述󰀂肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)是1984年Nakamura等学者从大鼠肝部分切除后血液的血小板中提取到该因子,并首次命名为HGF。1989年Nakamura等又成功的克隆出人和大鼠的HGF的cDNA,并推算出它们的全部氨基酸序列。1991年Bottaro等发现HGF受体C-Me,t是原癌基因编码的产物。HGF就是通过细胞膜上的特异性受体C-Met发挥生物学效应。1993

[4]

年Grant等证实HGF在体内具有促血管新生作用。1995年Nakamura等研究表明,在大鼠血管的平滑肌细胞和内皮细胞中存在局部的HGF/C-Met系统,并发现HGF有特异性促内皮生长作用。此外,尚发现HGF具有抗纤维化和抗细胞凋亡的活性。

2󰀂HGF的分布󰀂HGF和C-Met在许多细胞和组织中均有表达,广泛存在于肝脏、肺、脾、肾、脑、皮肤[5]

[3]

[2]

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等组织器官中。HGF主要由内皮细胞、成纤维细胞、

脂肪细胞等间质细胞分泌的一种多效性细胞因子,通过自分泌、旁分泌和内分泌的形式作用于数种上皮源性的细胞(如肝细胞、肾小管上皮细胞)。它是一种强有力的促有丝分裂因子,在组织损伤时,能刺激细胞增殖而达到修复的目的,是一种抗损伤修复因子;它还有促进细胞移行和分散、抑制细胞凋亡等作用。

3󰀂HGF的结构󰀂人HGF基因约为70kb,位于第七号染色体上,编码一条含728个氨基酸的多肽链(ProHGF)。成熟的HGF分子是由一条A链(69kd)和一条B链(34kd)以二硫键联结而成的异构二聚体。HGF受体即C-Met是由C-Met原癌基因编码的产物,是一种膜表面受体,由2个以二硫键相连的亚单位和1个激酶区组成。胞内区中含有酪氨酸蛋白激酶,HGF与C-Met结合后,激活受体的酪氨酸激酶区,酪氨酸残基的磷酸化募集了细胞内的信号分子,信号分子相互偶联形成多个复合体,不同的复合体与C-Met受体不同的位点结合,诱导相应的生物学效应而产生一系列生物学作用。

4󰀂HGF的生物学功能󰀂HGF的主要功能包括: 具有促进血管内皮细胞增生和新生血管形成的作用,可以用于治疗各种原因所致组织缺血性疾病;!HGF介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质(ECM)之间的相互作用,并刺激或活化与ECM降解有关的蛋白酶解网络,在防治组织纤维化中起着重要的作用;∀HGF还可促进组织细胞的发生、生存和再生,抑制细胞凋亡,而高浓度时则抑制肿瘤细胞的生长。由此可见,HGF是一种生物活性极为广泛的细胞因子。HGF的合成与分泌受体内多种化学物质的调节,如:肝素、IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF󰀁)、前列腺素E(PGE,)和雌激素等能增加组

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织中HGF的表达,TGF和糖皮质激素、血管紧张素#(Ang1I)等则抑制其表达。

5󰀂HGF对内皮细胞的保护作用󰀂HGF的受体C-󰀁92󰀁青海医药杂志2010年第40卷9期

Met不仅在正常上皮细胞内表达,而且还在包括内皮细胞、心肌细胞等多种细胞内表达,对心血管细胞具有一定的保护作用。HGF促进血管内皮细胞增殖:Nakamura等研究发现,HGF呈剂量依赖性促进内皮细胞的DNA的合成,并且HGF刺激的DNA合成明显强于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF),提示HGF具有强大的促进内皮细胞增殖作用。Bussolino等在鼠和人的血管内皮细胞培养液中每隔2天加入一次HGF5mg/L,结果8天后发现血管内皮细胞数量增加16倍;同时在人单层内皮细胞上人为地将其连续性破坏,在实验组加入HGF,结果24h后实验组无细胞区完全被增殖、移行的内皮细胞修复,提示HGF具有强有力促内皮细胞生长的能力。抗血管内皮细胞凋亡:体外研究表明,HGF可以抑制无血清培养的血管内皮细胞DNA合成的减少和细胞死亡,且可以防止高浓度的D-葡萄糖诱导主动脉内皮细胞凋亡和坏死。HGF促内皮细胞的分散、移行:有报道

[9]

[8]

[7]

支病变组,测定血清中HGF水平,结果表明:随着冠

状动脉病变指支数的增加,血清HGF水平逐渐升高(P<0.01)。

8󰀂HGF与炎症反应󰀂炎性细胞介导的斑块破裂是发生ACS的重要机制。单核/巨噬细胞介导一系列细胞内炎症反应,诱导肿瘤坏死因子(TNF-󰀁)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞素-1(IL-1)、趋化因子、

[12]

促炎因子和其他炎性介质表达。Shimada等研究,在急性期进行过PTCA术的急性心肌梗死(AMI)患者,血清HGF的峰值在第7天出现,后逐渐下降,21天时,几乎接近正常水平。在肌纤维的生理特性改变和细胞因子释放的影响下,缺血的心肌最终出现坏死,导致了局部和系统的炎症反应。在培养的细

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胞中,炎症因子刺激HGF产生。马丽娟等研究表明:ACS患者血清HGF水平和高敏C-反应蛋白水平呈显著正相关,推测炎症反应可能引起HGF增

[13]

加。SoekiT等研究了AMI过程中血浆HGF浓度的时相性变化,发现AMI后第7天的HGF水平与AMI后第3天的C-反应蛋白(CRP)水平呈显著正相关关系,对外周及冠状窦血液标本HGF浓度的监测显示二者无显著差异。

9󰀂前景󰀂HGF作为一种心血管保护性因子,尤其是心血管内膜的增殖因子,在急性冠脉综合征发生过程中表达增加,因此,通过检测血清HGF浓度可以判断疾病的严重程度和预后。Heeschen等

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在大鼠心肌

梗死模型中,HGF过度表达能刺激血管新生和侧支血管形成。

6󰀂在急性冠脉综合征诊断中的标志物作用󰀂急性冠脉综合征(ACS)是临床急症。斑块破裂是引起ACS的关键,斑块破裂直接导致血管内皮损伤继而出现内皮功能失调。马丽娟

[10]

等研究发现ACS患

者入院时血清HGF浓度较正常对照组明显升高,急性心肌梗死组较不稳定型心绞痛组明显升高。从而推测在缺血损伤的心脏组织中,HGF可保护和/或促进血管内皮细胞的修复和血管形成,提示HGF在ACS的病理生理过程中起重要作用。Akiramatsu󰀁mori等人研究了急性心肌梗死、心绞痛、扩张型心肌病、肥厚型心肌病患者血浆HGF水平,发现急性心肌梗死患者在胸痛3h、(6~9)h、(12~24)h均比正常人和其他几种心脏病人明显升高,并且在胸痛3h内升高的程度明显高于血浆磷酸肌酸激酶(CK),(6~9)h两者呈明显正相关。说明血浆HGF水平的测定是诊断急性心肌梗死较为敏感的方法,可作为诊断心梗的一个新指标。

7󰀂判断急性冠脉综合征患者冠状动脉病变的严重程度󰀂Nishimura等

[11]

的研

究发现,血清HGF浓度可作为一种新的独立判断急

[15]

性冠状动脉综合征患者预后的指标。Ahmet等用转基因方法给狗的慢性缺血心肌注射HGF,结果表明,转基因注射HGF,可以使局部灌注与心肌功能得到改善,用转基因治疗心肌梗死具有潜在的前景。可以推断,HGF在急性冠脉综合征中发挥诊断、治疗和判断预后的作用。

参󰀂考󰀂文󰀂献

1󰀂

NakamuraT,NawaK,lchiharaA.PartialpurificationandcharacterizationOfhepatocytegrowthfactorfromserumofhepatectomizedrats.BiochemBiophysResCommun,1984,122(3):1450~1459.

2󰀂NakamuraT,NishizawaT,HagiyaM,eta.lMolecularclo󰀁

ningandexpressionofhumanhepatocytgrowthfactor.Na󰀁ture,1989,342(6248):440~443.

3󰀂BottaroDP,RubinJS,FalettoDL,eta.lIdentificati0nofthehepatocyteGrowthfactorreceptorastheC-metproto-onco󰀁研究表明HGF不仅可预测病

变的存在,而且可判断急性冠脉综合征患者冠状动

[10]

脉病变的严重程度。马丽娟等将62例ACS患者根据冠脉造影结果分为单支病变组、双支病变组、三青海医药杂志2010年第40卷9期

geneproduct.Science,1991,251(4995):802~804.4󰀂GrantDS,KleinmunHK,GoldbergID,eta.lscatterfactorin󰀁

ducesbloodvesselformation.invivo.ProcNatlAcadSciUSA,1993,90:1937~1941.

5󰀂NakamuraY,MorishitaR,HigakiJ,eta.lExpressionoflocal

hepatocytegrowthfactorsysteminvasculartissues.BiochemBiophysResCommun,1995,215:483~488.

6󰀂MakinoH,AokiM,HashiyaN,eta.lIncreaseinperipheral

bloodflowbyintravenousadministrationofprostaglandinE1inpatientswithperipheralarterialdisease,accompaniedbyup-regulationofhepatocytegrowthfactor.HypertensRes,2004,27(2):85~91.

7󰀂NakamuraY,MorishitaR,HigakiJ,eta.lExpressionoflocal

hepatocytegrowthfactorsysteminvasculartissues.BiochemBiophysResCommun,1995,215:483~488.

8󰀂BussolinoF,RenzoMF,ZicheM,eta.lHepatocytegrowth

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9󰀂TaniyamaY,MorishitaR,AokiM,eta.lAngiogensisandAn󰀁

tifibroticactionbyhepatocytegrowthfactorincardiomyopath󰀁ichamsters.Circulation,2000,102(2):246~252.

10󰀂马丽娟,柳茵,刘维军,等.急性冠脉综合征患者血清肝

12󰀂

󰀁93󰀁

细胞生长因子水平变化及其临床意义.青海医学院学报,2009,30(2):118~120.

11󰀂Nishimura-M,Ushiyama-M,Yoshimura-M,et

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JShimadaY,YoshiyamaM,JisshoS,eta.lHepatoeytegrowthfactorinproductionmayberelatedtotheinflammato󰀁ryresponseinpatientswithacutemyocardialinfarction.Cir󰀁culation,2002,66(3):253,256.

13󰀂SoekiT,TamuraY,ShinoharaH,eta.lSerumhepato󰀁

cytegrowthfactorpredictsventricularremodelingfollowingmyocar2dialinfarction.CircJ,2002,66(11):1003~1007.

14󰀂HeeschenC,DimmelerS,HammCW,eta.lPrognostic

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15󰀂AhmetI,SawaY,YamaguchiT,eta.lGenetransferof

hepatocytefactorimprovesangiogenesisandfunctionofchronicischemicmyocardiumincanineheart.AnnThoracSurg,2003,5(4):1283.

不典型白塞病一例报告

青海省大通县第二人民医院(810102)󰀂马󰀂坚

󰀂󰀂患者,男,42岁,汉族,农民。以∃反复口腔溃疡6个月,关节疼痛20天%为主诉入院。入院体征示:BP110mmHg/70mmHg,神志清,精神不振,全身皮肤粘膜无黄染、无出血点及皮疹。双眼视力下降,左0.6、右0.8,耳鼻无异常。舌体边缘可见数个(2~3)mm的溃疡,无脓苔,双肺未及啰音,心音可,律齐,未闻及杂音,腹平软,全腹无压痛,双下肢不肿,右膝关节及左腕关节肿痛,活动受限。辅助检查:右膝关节正侧位拍片示正常。血象WBC6.2&10/L,ESR42mm/h,ASO(-),RF(-),CRP138.8mg/L,肝、肾功能及电解质均示正常。追问病史,患者视力下降4个月余,曾在县医院诊治,予以药物局部治疗,因病情反复,来我院就诊,请眼科会诊后诊断为虹膜睫状体炎。患者入院诊断为复发性口腔溃疡、关节炎、虹睫炎。予以对症治疗,在输液时患者出现典型的阳性针刺反应(即在静点后的针眼处出现脓疮),于是考虑9

是否为白塞病。在入院后的第8日,患者外阴处出现数个溃疡。综合上述临床资料,确诊为白塞病。予强的松20mg/日口服,2周后减轻出院。

讨󰀂󰀂论

白塞病是一种以复发性口腔溃疡,外阴溃疡,眼炎及皮肤损害为特征的、累及多个系统的慢性疾病。本病在临床上并不多见,尤其在临床表现不典型时更易发生漏诊、误诊。结合本病例,患者临床表现虽然完全符合白塞病的诊断标准,但症状却相继出现,给诊断带来了一定困难,因此对本病的诊断,只有在全面了解病史,深入细致地分析鉴别临床资料后才能明确诊断,值得引起广大医务工作者尤其是基层医务工作者的注意。