药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则

药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则

鉴于首次人体临床试验的高风险特点，应该加强从试验方案设计到实施过程全程安全风险控制,确保在整个临床试验中,风险始终被降至最低.为此，申办者必须与临床研究者密切沟通药物临床前药理毒理研究结果,并在前期安全风险甄别和评价基础上,与安全风险管理专家委员会一起，不但需仔细审核临床试验方案，同时需制定药物安全风险管理计划。药物首次人体试验的安全风险管理计划制定，需根据研究药物本身的特点单独制定,为药物特异性的风险管理计划,以下为制定药物首次人体试验安全性风险管理计划的建议。

一、总体方面

通过制定研究药物特异的安全风险计划，有利于增强首次人体临床试验入组人群的安全性，一些临床试验关键方面的设计应能减轻这些风险因素，包括：

研究人群

试验地点

第一个给药剂量

给药途径和速率

每剂量组受试者人数

同一组内受试者的给药顺序和给药间隔

剂量递增的增量

下一剂量组的选择

终止标准

决定受试者给药剂量和剂量增加的职责分配

一般而言，与研究用药物（IMP）及其药理学靶点相关的潜在风险越高，越需要在首次人体临床研究的设计中采用预防措施。研究方案应描述风险管理的相关策略，包括用于监测和管理可能的不良事件或不良反应的详细方案，以及在必要时更改或中断临床试验的程序和职责。申办者应安排与研究领域的专家一起进行试验方案、相关风险因素的分析、鉴定以及风险规避方案的制定，以确保这些方面已经被适当的考虑并做出应对计划。

普遍认为,安慰剂是Ⅰ期临床研究设计中的一个组成部分，研究设计中应考虑采取随机的设计方式,在对随后采取的同一剂量水平或是剂量递增的决策时，应将给予安慰剂或活性药物的受试者数目考虑在内。当发生可能与研究药物相关的严重不良事件时，应能快速获取治疗组盲底,以保证受试者的安全.

对于首次人体临床试验而言，如果存在不确定的风险,推荐进行药效学的验证试验来识别其药理学作用以及与临床前试验之间的关联。

二、药物风险评估方面

一般情况下,首次将药物应用于人体时,受试者存在的风险在许多情况下是无法预测的,

因此在药物开始应用于人体之前，必须充分评估药物从临床前向临床转化时可能存在的风险.研究用药物可能出现的严重不良反应，安全性风险主要源于专业领域对以下内容的不了解： （1）药物的作用方式；

（2）药物靶点的性质；

（3)人体研究与动物模型的相关性。

为了将药物本身的安全性风险最小化，首先要求申办方所提供的临床前材料,必须已经通过专业领域专家审评，并已经同意可以开展人体试验；其次,申办方需提供有关该药品的各方面的临床前数据，如：所属类别、创新之处、种属特异性、作用机制、潜在作用靶点、剂量或浓度依赖性的药理、毒理效应以及拟使用的给药方式等.在进行药品风险评估时，必须将临床前的研究中已发现（预计可能发生或需关注）的安全性问题进行逐一评估，并给出解决方案或预防措施。对于药物风险的评估,不存在固定的程序，必须是根据具体情况进行，并依此推出风险管理计划.如：对于一些可能存在过敏风险的药物,如生物制剂或制剂的辅料中含有致过敏的物质时，应常规选择皮试或预防性抗过敏治疗;对于在临床前研究中,已经发现有引起Q-Tc间隙延长的药物，在方案设中或药物审评中，应充分考虑对受试者采用心电监护等常规保护受试者的措施，并需备在临床试验过程中，用常规抢救药物。对于一些公认的可能的高风险新药（是指需要更专业化、更深入评估风险的新药,但并不代表其安全性风险一定比其他药物高）,应该更加深入、更加专业地评估药物可能存在的安全性风险，这类药物有（但不仅限于）

1、 可能严重干扰生命体征的任何制剂；

2、 具有激动剂和拮抗作用的制剂；

3、 没有研究先例的新型制剂或新作用机制;

4、 具有种属特异性，很难或不能进行临床前风险评估；

5、 与自然配体相比，具有高效能的制剂;

6、 多功能制剂，例如双价抗体;

7、 与细胞相关为靶点的药物；

8、 绕过正常控制机制作用于靶点的药物;

9、 以免疫系统为靶点的药物；

10、作用于体内某系统，并潜在产生生物放大效应的药物.

其他关于药物本身的安全性风险评估,如：操作规程、合并用药以及该药选择何种受试者（性别、年龄、种族、健康受试者或拟治疗的患者等)作为研究对象等因素，均应在制定研究方案时予以考虑.

三、研究方案设计方面

1、首次人体试验受试者选择

通常情况下,药物首次在人体的临床试验，并不期望能从第一次试验中获得任何临床疗效,因此，在药物首次人体临床试验开展时，首先要考虑的因素是志愿者（患者或者是健康

个体)的安全性、权利以及健康状况，以及能从临床试验中获得的科学信息。 对于研究人群(例如健康受试者或患者，包括特定的治疗人群在内）的选择,申办者应采用具体问题具体分析的原则，对药物可能存在的风险进行充分评估,同时还应考虑以下几方面因素：

1) 不同类型药物的内在风险—-对这些风险(以及它们的不确定性）进行量化和调整是非常重要的;

2) 药物的分子靶点;

3） 急性毒性和潜在的长期毒性；

4) 缺少相关的动物模型；

5） 在健康受试者或患者中存在的相对靶点；如癌症患者；

6) 在患者中可能存在较高的差异性;

7） 健康受试者对潜在不良反应的耐受能力;

8） 在目标患者组和健康受试者之间存在的潜在的药物基因组学差异；

9） 患者从其他药物或干预措施中获益的能力；

10） 研究用药物的预期治疗窗。

在整个临床试验期间,患者应尽量避免同时服用其他药物，因为该药物连同疾病状态可

能会导致疗效出现较大的差异或出现药物间相互作用,进而导致不良反应的发生和/或导致研究结果产生偏差。

如果健康受试者或患者正在参与另一项临床试验或者最近参与了一项临床试验(暂定三个月内或前一临床试验药物20个半衰期时程以内），除非这类人群可以参加该试验的合理性得到证实，否则不应入组首次人体临床试验.研究方案中包含有排除标准是很重要的,有助于防止出现合并用药的情况或即刻连续暴露于研究药物中.

2、给药途径和速率

以非临床试验数据为基础选择人体初始剂量的给药途径和速率，在静脉给药的情况下，进行缓慢输注可能比缓慢推注更合适.这就需要进行不良反应的监测，并且如果出现临床有意义的需要处理的指征时，需及时中断药物输注以减少/减轻严重后果的发生。

3、人体初始剂量的估算

人体初始剂量的估算是确保参与首次人体试验受试者的安全性的重要因素.进行剂量选择时应该仔细考虑所有信息,并按照具体情况具体分析的原则来确定，可以采用不同的估算方法. 通常,从通过最敏感和最相关的动物种属进行的非临床安全性研究中得到未观察到不良反应的剂量水平(NOAEL），并通过异常因素(见参考文献“其他指南”）或根据药代动力学参数进行校正而获得这一最重要信息。根据药物分子特点和临床试验的设计,通过相关的安全性因素对相应剂量进行降低/校正。 识别影响研究用药风险的因素，对于存在风险影响因素的研究用药物，应该采取附加方法进行剂量估算。药效学信息可以为剂量的选择提供进一步的指导。建议采用“最低预期生物效应剂量水平”法(MABEL).MABEL是预期在人体产生最低生物效应的剂量水平.如果采用这种方法,需要考虑临床试验在人体和

动物之间研究用药物作用方式的敏感性的潜在差异，如：体外研究所显示的结果.可以按下述方法在MABEL计算的基础上采用安全因子来计算人体初始给药剂量。

MABEL的计算应该采用所有从药代动力学/药效学（PK/PD）资料中获得的如下体外和体内数据:

1）采用源于人体和相关动物种属的靶细胞的体外靶点结合和受体占领试验;

2)人体和相关动物种属靶细胞的体外浓度—效应曲线和相关动物种属的体内剂量/暴露-效应关系.

3）相关动物种属在药理作用剂量下的暴露情况。

如果可能的话,应采用上述数据通过PK/PD模拟方法进行综合分析，以确定MABEL。

为了进一步降低人体出现不良反应的可能性，可以在MABEL的基础上采用安全因子来计算人体初始给药剂量。此时，应考虑风险因素的评价标准，如活性物质的新颖程度、生物效价、作用方式、种属特异性程度、剂量—效应曲线的类型和MABEL计算的不确定性程度.总之,采用安全因子时因阐明其合理性。

当不同的计算方法(如NOAEL、MABEL）得出不同人体初始给药剂量结果时，建议采用最低值,否则应阐明其合理性.

在某些特殊情况下,也可以考虑采用其他计算方法，如对肿瘤患者进行常规的细胞毒类研究用药物临床试验（见参考文献“其他指南\").

4、 一个剂量组内研究的注意事项 设计一个适当的给予人体的初始剂量，以便于单个受试者能够接受单剂量的活性研究用药物.在每一组内按照顺序进行进一步的给药有助于风险的减轻。每一组内出现的任何无序给药应该证明其合理性。在每一组内首次、第二次以及之后给予受试者药物之间应留有充足的观察期，以便于观察并解释反应和不良事件。观察期的持续时间必须是合理的，主要取决于药物的特性和获得的数据，其中包括非临床的PK和PD数据。还应考虑从同类药物的临床试验中获得的经验和识别出的风险因素。

每一剂量增量的患者数（组的大小）取决于药代动力学和药效学参数与试验目的（如：有理由过渡到下一组）之间的差异。当较大的组能够提供更为准确的研究数据时,这一组可能就没有必要完全达到研究目的。

5、 不同剂量组研究的注意事项

当从研究用药物中识别出药物可能存在的安全性风险因素后,在进入随后组时有必要采取预防措施.被用于识别与减轻进入随后组风险的相应标准应在研究方案中进行预先设定。当之前试验组患者已经接受过治疗，且研究已经从这些受试者中获得的数据/结果与方案相一致时，才能进入下一组.这可能包括需要对之前试验组的PK、PD或PK/PD数据与已知的非临床数据以及安全性信息进行比较,来做出决定.观察到的任何药理学反应,需与预期的反应进行对比，非预期的药理学反应可能提示需要对剂量递增方案进行修改。组间时间间隔应由非临床和临床PK、PD数据、以及可获得的同等药物的相关数据来指导、确定.

6、 剂量递增方案

在进行剂量递增的研究过程中，需要把从非临床研究中识别的风险因素考虑进去，如：剂量-效应关系曲线、暴露-效应曲线及剂量—毒性曲线的陡度。 两个剂量水平之间的剂

量增量的选取，需以非临床研究中确定的剂量/毒性或剂量/效应之间的相关性为指导，并取决于获取的信息中曲线的哪一部分最为陡峭,以及这个信息在什么情况下适用等。剂量/毒性或剂量/效应曲线的增加量越陡峭，选择的增量也就越小.此外，下一剂量水平的选择的考虑，还应包括对潜在药效动力学和不良反应（如果出现的话）的预评估。

在剂量递增方案设计时,还应将来自人体前期研究获取的暴露量、效应和安全性信息考虑在内，这是因为初始剂量可能非常低,预期早期治疗组可能不会出现任何药理学效应，如果一组未出现药理反应，那么下一组的预防措施应与之前组所采取的预防措施应保持一致。

7、 终止标准和决策

研究方案中应明确试验组和试验的终止标准,并且在方案中应规定试验进程和责任分工，并规定由谁对受试者的给药剂量、剂量递增和决定试验停止问题做出决定。在多中心的临床试验中，明确各试验机构之间的及时沟通程序非常重要。

8、 不良事件/反应的监测和通报

试验设计中还应提供用于监测不良事件或不良反应的特定方案。采用研究用药品的作用机制、非临床毒理研究结果以及任何预期的反应来识别可能的不良反应。应对所有临床工作人员进行培训，识别这些反应以及针对这些或者其他任何不良事件或反应采取的措施。当发生相应的不良事件时,应能快速获取治疗组盲底，以便可以给出适当的诊疗计划。

如果人体出现某一特定不良反应的预期风险时,应在研究方案中对治疗策略进行描述.当风险存在时，应包括可获得的特定的解决方案和抢救性药物（如可能提供）,以及获取支持性治疗的急救设施和参与抢救的医务人员等。

作为临床试验中风险管理策略的一部分，研究机构应根据药代动力学、药效学、安全性终点来决定随访期的长度和随访强度，对生理系统造成的潜在的长期影响以及可能的潜在长期安全性问题应进行特殊考虑.

严重不良事件和可疑的非预期的严重不良反应(SUSARs）的通报尤其重要(详见《关于加强创新药物首次人体临床试验风险管理的指导意见》第三章,严重不良事件的处置和管理）.申办者应确保在试验开始之前各步骤已经准备就绪，能够向国家主管部门、伦理委员会和研究者迅速报告任何SUSARs。申办者应确保步骤中包括向国家警戒数据库临床试验模块进行SUSARs报告的必要步骤。

四、 研究者的场地设施与人员

应在适当的临床研究单位中进行首次人体试验，并应由经过培训的具备实施早期临床试验(即Ⅰ—Ⅱ期）所需要技能和经验的研究者以及经过适当水平培训且有首次人体临床试验经验的医务人员进行。这些人员应能理解研究用药品的靶点和作用机制.

病房中应配备可立即获得的用于在紧急条件下（如：心脏急救、过敏反应、细胞因子释放综合征、抽搐、低血压)进行急救的设备和人员，并且随时能够获得重症监护设施。应建立临床研究单位之间以及与临近的有职责并能承担病人转移和护理的重症监护病房之间的联系程序。

首次人体试验最好采用单一的方案在一个临床研究单位进行，当在不同的地点进行时应证明其合理性，需要采取适当的计划来保证临床试验参与者的健康以及保证具备适当的信息通报系统，这一信息系统应能确保新发现的安全性信息能够传递至所有参与机构，并保证研究设计的整体安全性不被破坏。

参考文献 1、Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First—inhuman Clinical Trials with Investigational Medicinal Products. EMEA, 19 July 2007。

2、Guidelines on Phase one Clinical Trials。 Association of the British Pharmaceutical Industry 2007

3、Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers。 FDA/CDER, July 2005

4、Pre—clinical evaluation of anti- cancer medicinal products (CPMP/SWP/997/96）

5、Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man (CPMP/EWP/205/95 Rev。 3）