糖尿病腹膜透析患者的胰岛素应用

经验交流　暖圈　糖尿病腹膜透析患者的胰岛素应用　北京大学第一医院内分泌科张婷婷张俊清　糖　升，糖尿病肾病已成为终末期肾病（ＥＳＲＤ）的首位病　因，约占３０％～４０％，所导致的肾脏替代治疗也逐　多年来治疗糖尿病肾病腹膜透析患者的临床经验进　行探讨。　胰岛素剂型及给药方案的选择　胰岛素是糖尿病腹膜透析患者最有效的降糖治　年增加。肾脏替代方法包括血液透析（ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ，　ＨＤ）、腹膜透析（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓ，ＰＤ）和肾脏移　疗药物，５Ｏ％～６０％在肝脏代谢，其余量在肾脏和　植。虽然糖尿病肾病患者进行肾脏移植的生存率明　其他组织代谢，其中在肾脏代谢约２０％。由于胰岛　显优于血液透析和腹膜透析，且肾移植后有更好的　素在体内可以与球蛋白结合，而腹膜透析清除中分　生活质量和较高的康复率，但对于无法进行肾脏移　子物质效果较好，所以胰岛素可以部分被腹膜透析　植的患者来说，透析仍是最重要的肾脏替代治疗方　清除。　法。近年的一些研究发现对于高龄、透析时间长的　根据胰岛素作用时问的不同，目前主要分为以　糖尿病患者来说，血液透析优于腹膜透析　。但由　下类型：速效胰岛素类似物６－１冬胰岛素、赖脯胰岛　于腹膜透析操作简单、经济有效、对机体内环境影　素）、短效胰岛素（常规人胰岛素）、中效胰岛素、长　响小、具有更好地保护残余肾功能等作用，目前它　效胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素）、预混　仍是糖尿病ＥＳＲＤ的重要肾脏替代治疗方法之一。　胰岛素和预混胰岛素类似物。临床上腹透日间存腹　与非糖尿病腹膜透析患者相比，糖尿病腹膜透析患　时间短可选择使用短效胰岛素，夜间存腹过夜时间　者的存活率明显降低　ｊ，主要是由于糖尿病ＥＳＲＤ　长时可选择中效胰岛素。但由于ＥＳＲＤ患者肾脏对　患者较非糖尿病ＥＳＲＤ患者有更多、更严重的合并　胰岛素的清除能力降低、腹膜透析充分性的问题，　症，如心脑血管疾病等，血糖控制是糖尿病ＥＳＲＤ　腹透时使用胰岛素仍有可能造成蓄积引起低血糖，　腹透患者长期存活的重要预后因素　］。因此，良好　所以胰岛素的选择以短效为主，并应根据血糖情况　的血糖控制对于延缓糖尿病ＥＳＲＤ患者其他并发症　灵活调整。速效胰岛素类似物起效时间快、能模拟　的进展、降低病死率有重要意义，然而，腹膜透析　生理性胰岛素分泌，作用时间短、能减少低血糖发　额外地增加了机体的葡萄糖负荷，所以给血糖控制　生。与肾功能正常者相比，在肾功能受损的患者　带来更大挑战。　中，短效胰岛素半衰期延长且在血液中的最大浓度　目前国内最常用葡萄糖腹膜透析液，绝大多数　升高，而速效胰岛素类似物在血液中的半衰期和最　以右旋葡萄糖为主要渗透剂，透析液中的葡萄糖被　大浓度则无明显变化，因此较少导致低血糖，加之　吸收后，加重了高血糖，因此在进行透析时需使用　不需要餐前提前注射、方便灵活，所以更适合用于　胰岛素。而且透析时透析袋及管路吸附胰岛素，从　腹透的糖尿病患者　。甘精胰岛素由于氨基酸成分　而使胰岛素需要量进一步增加。此外，在ＥＳＲＤ阶　不同引起等电点改变，水溶性降低，在皮下形成微　段，患者一方面存在胰岛素代谢清除异常，另一方　小沉淀物缓慢释放胰岛素来达￣Ｌ］２４ｈ控制血糖的效　面又普遍存在胰岛素抵抗，使血糖控制更加困难。　应，可作为基础胰岛素。由于甘精胰岛素的长效作　如何在糖尿病腹膜透析中合理地应用胰岛素以达到　用是通过皮下缓释技术实现的，而非本身代谢时间　良好的血糖控制目前尚无定论，本文主要结合我科　长，故可以用于糖尿病腹透患者。甘精胰岛素在循　药品评价２ｏ、ｏ年第７卷第　期　２５　经验交流　暖＿　表ｌ胰岛素剂型及其相应作用特点　基础（长效）　中效　ＮＰＨ／Ｋ－胰岛素　长效　甘精胰岛素（来得时）　１～２ｚｌ，时　无峰　２４　该类似物不能与其他胰岛素混合；　与ＮＰＨ胰岛素相比，其低血糖发生　率更低　地特胰岛素（Ｌｅｖｅｍｉｒ）　预混　７０／３０（７０％ＮＰＨ．３０％常规　１～２４，时　无峰　１８～２０　胰岛素），优泌林／诺和灵　５０／５０（５０％ＮＰＨ，５０％　由于组成成分不同，预混胰岛素的　起效、达峰和持续时间不同　常规胰岛素），优泌林　优泌，￣－７５／２５（７５％ＮＰＬ．　２５％赖脯胰岛素）　诺和４３Ｌ－？￣．％７０／３０（７０％　ＮＰＡ，３０％ｆ］冬胰岛素）　此表来源ｔＬｕｂｏｗｓｋｙ　ＮＤ，Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｐｉｔｔａｓ　ＡＧ．Ａｍｅｒ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２００７，５０（５）：８６５—８７９．　注：美国所有胰岛素制剂为ｕ～１　ｏｏ（￣ｐ１　ｏｏｕ／ｍ１）。严重胰岛素－ｌａ．４ｇ患者也可以ｇｌｕ一５００（５００Ｕ／ｍ］）￣常规人胰岛　素。人胰岛素锌混悬液和特慢人胰岛素锌混悬液已停用。　缩写：ＮＰＨ，中性蛋白锌胰岛素；ＮＰＬ，中性蛋白赖脯胰岛素；ＮＰＡ，中性蛋白门冬胰岛素。　２６　药品评价２０１０年第７卷第１期　经验交流　圜圈环中浓度相对稳定无明显峰值，可以降低低血糖发　　不同类型的糖尿病对腹腔内胰岛素给药反应　生率，故较中效胰岛素更适合用于ＥＳＲＤ患者嘲。地　不同。Ｔ１ＤＭ对腹腔注射胰岛素的反应较好，而　特胰岛素虽然与甘精胰岛素相似，但其主要通过与　Ｔ２ＤＭ由于腹腔内葡萄糖吸收以及胰岛素抵抗等原　白蛋白结合、解离后缓慢释放到靶器官，所以不宜　因，对腹腔内注射胰岛素的反应不￣ＴＩＤＭ，常常　用于肾病综合征患者　ｊ。　导致本已增高的外周血胰岛素水平进一步升高　。　由于腹透方案的多样性和腹透时影响血糖的因　腹膜对胰岛素的吸收也会影响腹腔内胰岛素给药的　素众多，故推荐糖尿病腹透患者采用每日多次皮下　效果，然而影响腹膜吸收胰岛素的因素尚不清楚，　注射胰岛素的基础一餐时胰岛素治疗方案。预混胰　有研究发现与腹膜转运状态、血糖水平、透析液容　岛素由于个体间吸收变异性很大以及对胰岛素代谢　量和胰岛素剂量等因素有关”　。鉴于以上因素，近　可控性小，因此用于糖尿病腹透患者效果不佳　】，　不推荐使用。　年越来越多的学者倾向于皮下应用胰岛素是有效控　制糖尿病腹膜透析患者血糖水平的适当途径…，　］。　表１总结了不同胰岛素、胰岛素类似物的代谢特　点及其在糖尿病肾病腹膜透析患者中的应用情况。　胰岛素剂量的确定　糖尿病肾病患者进入终末期肾衰竭后胰岛素用　量往往减少，但由于腹膜透析液中含有一定浓度的　胰岛素给药途径的选择　糖尿病腹膜透析患者的胰岛素应用有几种常规　葡萄糖维持透析液的渗透压，所以进行腹透后胰岛　方法：腹腔（ＩＰ）、皮下（ｓｏ）、腹腔和皮下（ＩＰ＋ＳＣ）联　素用量往往需要增加。文献报道增加的胰岛素剂量　合应用，每种方法各有利弊，目前尚有争议。　与含糖腹透液使用量有关，与腹膜转运状态和ＢＭＩ　正常生理情况下，内源性胰岛素首先进入　无关　。国外推荐腹膜透析后胰岛素的使用剂量为　肝脏，因此门脉血胰岛素浓度是外周动脉的２～３　透析前皮下应用剂量的２～３倍，但国内研究表明我　倍，静脉的３～４倍。由于腹腔内胰岛素给药直接　国患者腹膜透析后胰岛素剂量较透析前平均增加　进入肝脏门静脉系统，符合生理性胰腺内分泌路　０．３３±０．２３倍　，这可能是由于国内较国外更少使　径，避免外周高胰岛素血症所致的胰岛素抵抗和　用高渗透析液，透析剂量也较国外低。研究表明，　胰岛素抗体的产生Ｉ７］，而且胰岛素腹腔内给药吸收　腹膜透析液留腹４～６ｈ后，透析液中葡萄糖吸收可　较皮下更快速而均匀，较少引起血糖波动，极少　达５０％～８０％，由于腹膜透析刚开始时，腹膜通透　发生低血糖　。…，故以往一直认为腹腔内注射胰岛　性大多不高，因此葡萄糖的吸收量可以按腹透液中　素比皮下更好。但腹腔内胰岛素给药也有缺点，　葡萄糖含量的５０％来计算，以每吸收４ｇ葡萄糖增加　主要是腹透液的稀释和透析装置塑料表面对胰岛　ＩＵ胰岛素的方法计算需加用的胰岛素量，用此方法　素的吸附，使得腹腔内胰岛素给药所需的剂量较　计算所得的胰岛素增加理论值经研究证实与胰岛素　大而且较难估算　】，且有可能导致腹膜的改变从　的实际增加量无显著性差异　”】。但应注意随着透　而影响透析效果…　。另外，糖尿病腹透患者普遍　析时间的延长，患者的食欲及腹膜通透性可发生变　年龄较大且视物不清，透析操作时手眼协调能力　化，腹腔葡萄糖吸收量亦可发生变化，因此应连续　差，持物不稳，容易污染。国内研究发现糖尿病　监测血糖水平，并根据血糖水平调整胰岛素用量。　腹透患者腹膜炎的总发生率较非糖尿病腹透患者　如果需要在腹膜透析液中加入胰岛素以中和其中的　明显升高，主要原因之一是糖尿病腹透患者常在　葡萄糖，则可以在Ｉ．５％葡萄糖的腹透液加胰岛素　透析液中加胰岛素和钾，因此，在我国现在卫生　１～２Ｕ／Ｌ，２．５％葡萄糖腹透液加胰岛素２～４Ｕ／Ｌ，　状况条件下，为减少腹膜炎发生率及经济费用，　应尽量避免在透析液中加胰岛素”　。　４．２５％葡萄糖腹透液加胰岛素４～６Ｕ／Ｌ，过夜的腹透　液中胰岛素用量减少２０％～５０％，以防止发生夜间　药品评价２０１０年第７卷第１期　２７　经验交流　暖圈　低血糖。综上所述，腹膜透析后可在原有皮下应用　以改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量达２１％，并且　胰岛素方案的基础上，参照透析液中葡萄糖吸收量　能够减轻炎症反应，有益于控制血糖，同时耐受性　　计算需要增加的胰岛素用量，再根据检测的血糖水　良好　。但同时合并心功能不全患者应禁用。平适当调整胰岛素剂量，使血糖得到有效地控制。　腹膜透析后胰岛素用量增加主要是由于腹膜透　析液中含有葡萄糖，因此改变腹透液成分，使用无　总结　合理应用胰岛素控制糖尿病肾病腹膜透析患者的　糖腹透液如多聚糖、氨基酸以及低糖透析液，将有　血糖，对于延缓多种并发症进展、减少死亡、提高远　助于改善糖尿病腹透患者的血糖控制　Ｊ。一项研究　期生存率和患者生活质量有重要意义。然而，在这些　对使用胰岛素治疗的糖尿病腹透患者进行了动态血　病程较长、合并症较多的透析患者严格控制血糖十分　糖监测，发现葡聚糖透析液一次＋氨基酸透析液一　困难，而且会增加低血糖发生风险，从而抵消控制血　次十１．３６％葡萄糖的乳酸／重碳酸盐缓冲液２次的透析　糖带来的益处。因此，应适当放宽血糖控制目标，在　方法比用普通含糖腹透液的方法控制血糖的效果更　保证不出现低血糖的情况下尽量使血糖达标，做到血　好　。然而，目前多聚糖和氨基酸透析液仅处于临　糖个体化治疗与慢性肾脏病一体化治疗良好地结合，　床试用阶段，其确切治疗效果还未定论，同时也存　才能真正改善患者预后和生活质量。　在一些问题，如合并腹膜炎导致腹膜孔径堵塞时不　宜使用多聚糖透析液，有酮症倾向的患者不适合应　用含氧基酸的腹透液。但从理论上及初步临床应用　参考文献　【１］ＬｉｅｍＹＳ，ＷｏｎｇＪＢ，ＨｔｍｉｎｋＭＧＭ，ｅｔａ［．Ｋｉｄｎｅｙｌｎｔ，２００６，７１￣２９），１５３—１５８．　［２】Ｈｅａｆ　ＪＧ．Ｌ￣ｋｋｅｇａａｒｄ　Ｈ，Ｍａｄｓｅｎ　Ｍ　Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００２，１　７：　１１２　Ｉ１７　的情况看，这些透析液无论在改善透析效能方面还　是对腹膜损伤等方面的影响，均较目前临床上普遍　使用的葡萄糖透析液优越，尤其是对糖尿病患者。　因此，改变腹透液成分，使之更加适应糖尿病患者　的生理状态是未来的发展方向。　［３］Ｌｉｎｏ　Ｓ，ＳｅｒｇｉｏＢ，Ｒｏｂｅｒｔｏ　Ｓ，ｅｔａＬ　ＰｅｒｋＤｉａｌｈ止１９９６，１　６（１）：２７５－２７８．　［４１　Ｐｏｎｉｋｖａｒ　Ｒ，Ｂｕｔｕｒｏｖｉｃ　Ｐｏｎｉｋｖａｒ　Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００１，　１６（６）：９４－％．　［５］ＹｕＣＣ，ＷｕＭＳ，ＷｕＣＨ，ｅｔａ１．Ｐｅ血Ｄｉａｌ　ｌｎｔ，１９９７，１７０）：２６２－２６８．　Ｉ６］　ＮｏａｈＤ．Ｌｕｂｏｗｓｋｙ，Ｓｉｅｇｅ￣Ｒ　ｅｔａ［ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤ畦２００７，５０（５　：８６５・８７９．　［７】Ｄａｓｇｕｐｔａ　ＭＫ　Ａｄｖ　Ｐｅｔｉｔ　Ｄｉａｌ，２００４，２０：５２—５７．　胰岛素给药时间的确定　建议糖尿病腹膜透析患者每天腹膜透析液交换　的时间最好和进餐的时间相同，前３次胰岛素给药在　早餐、中餐、晚餐前３０ｒａｉｎ，第４次可在晚上１１：００（这　时可少量进食以防夜间低血糖）　…，或者每天餐前半　［８］Ｑｕｅｌｌｈｏｒｓｔ　Ｅ．ＪＡｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００２，１３（１）：９２・９６．　［９］　Ａｍａｉｒ　Ｋｈａｎｎａ　Ｒ，Ｌｅｉｂｅｌ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ，Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９８２，３０６：６２５—６３０　［ｔＯ】Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ　ＰＩ，Ｌａｈｔｅｌａ　Ｊｒ，Ｍｕｓｔｏｎｅｎ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ　Ｐｅｒｉｔ　Ｄｉａｌ［ｎｔ，１９９６，　１６（１１：２８８－２９１．　［１　１］Ｇｏｋａｌ　Ｒ，Ｋｈａｒｍａ　Ｒ，Ｋｒｅｄｉｅｔ　Ｒ，ｅｔ　ａｔ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｌｏｎｄｏｎ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｋ１ｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００，６０９－６４６．　［１２】陈孟华，甘红兵，董捷，等．中国ｍ液净化，２００４，３（５）：２４３—２４６．　小时皮下注射胰岛素，紧接着换腹膜透析液。　［１３］俞雨生肾脏病与透析肾移植杂志，２０００，９（２）：１７７一ｌ８０．　［１４］Ｐａｎｔｓｕｌａｉａ　Ｃｈｏｋｈｏｎｅｌｉｄｚｅ　Ｉ　Ｌｏｍｉｔａｓｈｖｉｌｉ　Ｇｅｏｒｇｅａｎ　Ｍｅｄ　ＮｅＷＳ，２００６，１４０：２８－３０．　胰岛素与噻唑烷二酮联用　噻唑烷二酮类（ＴＺＤｓ）药物是胰岛素增敏剂，理　论上讲可以改善ＥＳＲＤ时显著增加的胰岛素抵抗，而　且ＴｚＤｓ的药代动力学不随肾功能下降而改变，在慢　性肾脏病的患者不需调整剂量。有研究发现腹膜透　［１５】Ｑｕｅｌｌｈｏｒｓｔ　Ｅ．Ｓｅｍｉｎ　ｄｉａｌ，２００２，１　５（５）：３７６．　［１６］Ｓｚｅｔｏ　ＣＣ，Ｃｈｏｗ　ＫＭ，Ｌｅｕｎｇ　ＣＢ，ｅｔ　ａｌ　Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００７，　２２ｆ６１：１　６９７—７０２　ｆｌ７］陈孟华，Ｕ　红兵，董捷，等中华内科杂志，２００４，４３（４）：３０１．３０２　【１８］Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｊ，Ｊｅｎｎｉｎｇｓ　ＳｃｏｔｔＡ，ｅｔ　ａ１．Ｋｉｄｎｅｙｌｎｔ，２００３，６４：１４８０－１４８６．　［１９】叶映玲，刘红勇，陈小娟．吉林医学，２００７，２８（１　８）：１９２９—１９３Ｉ．　［２０】Ｗｏｎｇ　ＴＹ，Ｓｚｅｔｏ　ＣＣ，Ｃｈｏｗ　ＫＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２００５，　４６（４）：７１３—７ｌ９　析的２型糖尿病患者，联合应用罗格列酮和胰岛素可　２８　药品评价２ｏ１０年第７卷第１期