乳腺癌靶向治疗研究进展

・６２２・　缝丝兰　笠　乳腺癌靶向治疗研究进展　乳腺癌靶向治疗研究进展　仲维兰，鲁美钰，司春枫，徐茂磊，杨小平　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　Ｚｈｏｎｇ　Ｗｅｉｌａｎ，Ｌｕ　Ｍｅｉｙｕ，Ｓｉ　Ｃｈｕｎｆｅｎｇ，Ｘｕ　Ｍａｏｌｅｉ，Ｙａｎｇ　Ｘｉａｏｐｉｎｇ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｂｉｎｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓ　０凡ｇ　Ｙａｎｔａｉ　２６４００３，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｓ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｔｈｉｓ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｒｅ　ｈｉｇｈｅｒ　ｓｐｅ—　ｃｉｆｉｃ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｌｅｓｓ　ｓｉｄｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｏ　ｃｏｍｍｏｎ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ，ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２（ＨＥＲ一２），ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ，ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ），ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ），ｐｏｌｙ　ＡＤＰ—ｒｉｂｏｓｅ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　（ＰＡＲＰ）ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｎ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　４／６（ＣＤＫ４／６），ａｓ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｐｒｏ—　ｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｗｅｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ，ＨＥＲ一２，ｍＴＯＲ，ＶＥＧＦ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２０１８，２６（０４）：０６２２—０６２６　【指示性摘要】乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强，毒副作用小，基本上不损伤正常组织。　伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已　成为人们关注的热点。本文主要对人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ一２）、Ｎ－＋Ｌ动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）　信号通路、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、上皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（ＰＡＲＰ）、周期　蛋白依赖性激酶４／６（ＣＤＫ４／６）为靶点的乳腺癌靶向治疗药物研究进行综述。　【关键词】乳腺癌；靶向治疗；ＨＥＲ一２；ｍＴＯＲ；ＶＥＧＦ　【中图分类号】Ｒ７３７．９　【文献标识码】Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１８．０４．０３６　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１８）０４—０６２２—０５　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在逐年上　通路进行概述，并对乳腺癌靶向药物的研究进展及应用现状　作如下综述。　升，且具有年轻化的趋势。乳腺癌发病率高，侵袭性强，极易　复发和转移，为提高患者的生存率及生活质量，我们要寻求　１针对ＨＥＲ一２靶点药物　人类表皮生长因子受体２（ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＨＥＲ一２）是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，　为血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＥＧ—　新的治疗方法以降低乳腺癌的复发率。靶向治疗作为继手　术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方　法，其特异性强，疗效显著，毒副反应小，基本上不损伤正常　组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步参　考。伴随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研　究和应用也取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发也已　成为人们关注的热点。本文主要对乳腺癌研究靶点及信号　【收稿日期】　２０１７一Ｕ８一Ｏ　７　ＦＲ）家族受体的一员，可与ＥＧＦＲ家族的其他成员形成异源　二聚体，激活下游信号传导通路，进而引起细胞增殖、分化、　凋亡、血管发生。ＨＥＲ一２在正常组织中不表达，但在肿瘤组　织中过表达。２０％～３０％的乳腺癌患者发现ＨＥＲ一２基因　过表达，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切　相关，且该类乳腺癌侵袭性强，预后差。抗ＨＥＲ一２靶向药　物出现后改善了乳腺癌患者的预后，因而ＨＥＲ一２靶向药物　研究成为治疗乳腺癌的研究热点。　１．１曲妥珠单抗　【基金项目】　国家自然科学基金（编号：８１５４１１５８）；山东省优秀中　青年科学家科研奖励基金（编号：ＢＳ２０１４ＹＹ０５１）；山　东省自然科学基金（编号：ＺＲ２０１５ＰＨ００２）；山东省医　药卫生科技发展计划（编号：２０１４ＷＳ０４７９）　曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，商品名：赫赛汀）是全球首个　针对ＨＥＲ一２人源化单克隆抗体。该药物１９９８年由美国食　品与药物管理局（ＦＤＡ）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的　辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。五　项大型临床研究（ＮＳＡＢＰＢ一３１试验、ＮＣＣＴＧＮ９８３１试验、　ＨＥＲＡ试验、ＢＣＩＲＧＯ０６试验和ＦＩＮｈｅｒ试验）纳入１３　０００多　Ｉ作者单位】　滨州医学院药学院“方剂效应与临床评价”国家中医　药管理局重点实验室，山东烟台２６４００３　【作者简介】　仲维兰（１９９０一），女，山东济宁人，硕士研究生，主要　从事肿瘤免疫治疗方面研究工作。Ｅ—ｍａｉｌ：　１１５０２６０１１２＠ｑｑ．ｔｏｎｉ　【通讯作者】　杨小平（１９６２一），男，河北邯郸人，教授，山东省“泰山　学者”海外特聘专家，硕士研究生导师，博士，主要从　事肿瘤免疫药理学方面研究工作。Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｇｘｉ—　ａｏｐｉｎｇ＠ｂｚｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ　例患者，结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗１年，可使乳腺癌复　发相对风险降低４６％一５２％，死亡相对风险降低约　３３％＿ｌ－５］。ＮＯＡＨ＿。　ｌｌＩ期临床试验研究结果表明，化疗药物　现代肿瘤医学２０１８年０２月　鲞箜　Ｑ　曼　Ｑ　性较轻。　！　：　！　Ｑ　：　：　・６２３・　与曲妥珠单抗联合治疗与化疗药物相比，可以显著性改善新　辅助治疗的病理完全缓解率（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，　ｐＣＲ）。另有研究表明，曲妥珠单抗治疗ＨＥＲ一２阳性转移乳　１．４　Ｔ—ＤＭ１　Ｔ—ＤＭ１（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｏｆ　ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）是曲妥珠　腺癌患者出现进展时，联合使用曲妥珠单抗与卡培他滨与单　独使用卡培他滨相比，曲妥珠单抗在提高客观缓解率同　时将疾病无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）延　长１２．６周　。然而，曲妥珠单抗虽为乳腺癌临床治疗带来　了新的突破，但其仅限于治疗ＨＥＲ一２阳性患者且极易引起　心脏毒性。　１．２帕妥珠单抗　单抗与微管抑制剂美坦辛ＤＭ１（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）偶连在一起的一　种新型ＨＥＲ一２靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的　靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒药　物与ＨＥＲ一２表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降　低不良反应。Ｔ—ＤＭ１单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他　滨，其主要表现在可显著延长ｍＰＦＳ和０ｓ＿１　。在曾接受过　曲妥珠单抗治疗的ＨＥＲ一２阳性进展的乳腺癌患者中，选用　Ｔ—ＤＭ１单药治疗有效，且ＨＥＲ一２表达水平越高，效果更　帕妥珠单抗（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ，商品名：ｐｅｒｊｅｔａ）是第２个针对　ＨＥＲ一２靶标的重组人源化单克隆抗体。该药主要与ＨＥＲ　一２受体胞外结构域Ⅱ区结合，对ＨＥＲ一２高（低）表达乳腺　癌均有效，也可实现对不同靶点的双重阻断，从而达到更好　的治疗效果。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗调节抗体依赖的细　胞介导的细胞毒性作用（ＡＤＣＣ）机制相似，二者联合用药可　发挥协同作用，临床疗效显著提高，预后也得到了明显的改　善。有研究报道　Ｊ，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥　珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，且能够改善患者　的临床缓解率。Ｓｗａｉｎ　ＳＭ＿９　等进行曲妥珠单抗联合多西他　赛加入帕妥珠单抗的试验，结果显示，其可以明显延长患者　的中位总生存期（ｍｅｄｉａｎ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｍＯＳ）（５６．５个月ＶＳ　４０．８个月）。以上结果表明，双靶向药物联合化疗可能为晚　期乳腺癌患者带来新的希望。Ｎｅｏ　ＡＬＴＴＯ研究　叫比较拉帕　替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇、曲妥珠单抗联合紫杉醇、拉　帕替尼联合紫杉醇三组试验人群的临床疗效，其结果显示：　双靶向药物联合化疗组相比其他两组ｐＣＲ明显改善　（５１．３％ＶＳ　２９．５％ＶＳ　２４．７％，Ｐ＝０．００１）。２０１４年英国癌症　协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗　ＨＥＲ一２阳性转移性乳腺癌的标准方案。一项ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ　Ⅲ临床试验…　，比较了帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他　赛（ＴＨＰ）联合组和曲妥珠单抗＋多西他赛（ＴＨ）与安慰剂联　合组，对复发转移性ＨＥＲ一２阳性乳腺癌的治疗效果。其结　果表明，ＴＨＰ组中位无进展生存期（ｍｅｄｉａｎ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｍＰＦＳ）相比ＴＨ组有改善趋势（１８．７个月ＶＳ　１２．４个　月）。此外，帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用，但　这种副作用要远小于曲妥珠单抗。　１．３拉帕替尼　拉帕替尼（１ａｐａｔｉｎｉｂ）是喹唑啉衍生物，一种口服新型小　分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于ＥＧＦＲ和ＨＥＲ一２两　个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，能够透过血脑屏障，其联　合化疗药物对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替　尼联合卡培他滨主要应用于曾接受过化学药物和曲妥珠单　抗治疗的ＨＥＲ一２过表达患者。Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　ＫＬｌ１２　３等研究显　示，联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治　疗后进展的ＨＥＲ一２阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉　帕替尼。其主要表现在ＰＦＳ明显延长，临床获益率明显提　高，总生存（ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）有明显改善的趋势。双靶向　治疗成为全球研究热点。ＮＳＡＢＰｌ１３　３研究主要针对ＨＥＲ一２　阳性乳腺癌患者，该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合　化疗及两者合用新辅助治疗的疗效，结果显示，双靶向　药物相比单靶向药物ｐＣＲ率明显提高（５１．３％ＶＳ　２９．５％ＶＳ　２４．７％，Ｐ＜０．０１），但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗。此　外，拉帕替尼也表现出了心脏毒性，但与曲妥珠单抗相比毒　佳。有研究表明Ｔ—ＤＭ１可应用于曲妥珠单抗和紫杉类治　疗无效的ＨＥＲ一２阳性乳腺癌患者。ＥＭＩＬＩＡ【１５　３临床试验，　采用Ｔ—ＤＭ１或希罗达联合拉帕替尼（ＸＬ）治疗之前使用赫　赛汀联合化疗的ＨＥＲ一２阳性局部晚期或转移性乳腺癌患　者，其结果显示，Ｔ—ＤＭ１显著性改善了患者的ｍＰＦＳ（９．６　个月ＶＳ　６．４个月）；并且根据２年的随访结果表明，Ｔ—ＤＭ１　组的中位生存明显高于ＸＬ组（６５．４％ＶＳ　４７．５％）。这使Ｔ　—ＤＭ１成为ＨＥＲ一２阳性转移性乳腺癌在赫赛汀治疗失败　后的最佳选择。ＴＨ３ＲＥＳＡ　１６ｊ研究结果显示：Ｔ—ＤＭ１可以显　著提高进展性ＨＥＲ一２阳性晚期乳腺癌患者的ＰＦＳ且可降　低不良事件的发生率。　１．５来那替尼　来那替尼（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）是针对ＨＥＲ一２和ＨＥＲ一１多靶点　的不可逆性的泛Ｅｒｂ　Ｂ受体酪氨酸激酶抑制剂。有研究表　明　，使用曲妥珠单抗耐药的ＨＥＲ一２阳性乳腺癌患者在　选用来那替尼治疗后，依然取得良好的治疗效果。对曲妥珠　单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者，选择曲妥珠单抗和来那替　尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。　２针对哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）的药物　磷脂酰肌醇３激　蛋白激酶Ｂ／ｎ￣Ｌ类动物雷帕霉素　靶蛋白（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ）是细胞内存在的一个重要的信号　通路，在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮　抗中发挥重要作用。研究发现，ＰＩ３Ｋ／Ａｋ　ｌ　０Ｒ信号通路　在乳腺癌的发生发展过程中担任重要角色。　目前，以ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路为靶点的抗乳腺癌　药物包括ＧＤＣ一０９４１、ＢＥＺ２３５、Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ、Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ、ｔｅｍｓｉｒｏｌｉ—　ｍｉｌｓ、ＭＬＮ０１２８等。Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ是Ｐ１３Ｋｃ￣抑制剂，其与氟维司　群联合治疗晚期乳腺癌患者疗效不佳，但将Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ与芳香　酶抑制剂联用却可取得较为理想的疗效　ｌ　。坦西莫司　（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）是第一个ｍＴＯＲ抑制剂，Ⅱ期临床试验证实坦　西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效，研究结果表　明，９０名乳腺癌患者的临床获益率均大于７５％。另外一种　ｍＴＯＲ抑制剂依维莫斯，可与其细胞内受体ＦＫ５０６结合蛋白　１２（ＦＫＢＰ１２）关联后在再与ｍＴＯＲＣ一１结合，从而干扰细胞　分裂周期以及抑制血管新生。有研究结果表明，依维莫斯联　合曲妥珠单抗应用于ＨＥＲ一２阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠　单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。ＢＯＬＥ—　ＲＯ一３试验主要针对ＨＥＲ一２阳性晚期乳腺癌患者，该试验　将依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨联合曲　妥珠单抗加安慰剂的疗效进行对比，结果发现依维莫司组　ｍＰＦＳ显著延长（７．００个月ＶＳ　５．７８个月，Ｐ＜０．００１）　。　２０１５年ＡＳＣＯ年会上报道依维莫司联合曲妥珠单抗联合化　疗对于ＰＩＫ３ＣＡ突变及ＰＴＥＮ无表达或低表达的患者疗效显　・６２４・　中维兰，等　乳腺癌靶向治疗研究进展　著。依维莫司与依西美坦联合应用可使乳腺癌患者ＰＦＳ延　长３～５个月。此外另有研究发现依维莫司能够促进肿瘤　联合贝伐珠单抗组较舒尼替尼联合贝伐珠单抗组延长了　ＰＦＳ，提高了总生存率。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺　癌的方案仍需更多的临床试验进一步证实。　４针对表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的药物　ＥＧＦＲ是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。ＥＧＦＲ　凋亡前体蛋白表达、抑制肿瘤血管生成。　３针对血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）靶点的药物　肿瘤新生血管的形成是导致肿瘤生长、转移、浸润的一　个重要因素，而ＶＥＧＦ是血管生成的关键因素，因此针对　ＶＥＧＦ的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键。乳腺癌的　在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。ＥＧＦＲ　也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑　制有关。　４．１吉非替尼　生长、发展同其他肿瘤一样与血管新生密切相关。靶向血管　的治疗成为乳腺癌的治疗策略之一。　３．１贝伐单抗　贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｖａｓｔｉｎ）是全球首个针对血管内　皮生长因子Ａ（ＶＥＧＦ—Ａ）亚型的重组ＤＮＡ人源化单克隆抗　体，可选择性与ＶＥＧＦ结合并阻断其生物学活性，影响新生　血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。２００４年２月美国ＦＤＡ　批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体　应用于临床。目前，贝伐单抗主要用于治疗大肠癌、非小细　胞肺癌、乳腺癌，并取得良好的效果。　有研究证实，与单药紫杉醇相比，贝伐珠单抗联合紫杉　醇使患者的客观反应率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ，ＯＲＲ）明显提　高，ＰＦＳ也显著性延长，但是０ｓ并没有明显改变。另有研究　比较贝伐珠单抗联合化疗组和贝伐珠单抗联合安慰剂组在　ＰＩＥＲ一２阴性局部复发或转移性乳腺癌的治疗效果，其结果　显示贝伐珠单抗联合化疗组较安慰剂组延长ｍＰＦＳ，但ＯＳ不　获益，且严重不良反应发生率增加。因此，２０１１年１１月美国　ＦＤＡ出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳　腺癌治疗的适应证。　３．２索拉菲尼　索拉菲尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）是一种针对多靶点的抗血管生成的　口服药物，其可以抑制包括ＶＥＧＦＲ在内的多个酪氨酸激酶　受体，从而抑制血管新生和肿瘤生长。曾有研究报道索拉非　尼联合紫杉醇一线治疗ＨＥＲ一２阴性转移性乳腺癌的疗效，　索拉非尼组相比安慰剂组明显提高了ＯＲＲ，但未明显延长　ＰＦＳ和ＯＳ。一项Ⅲ期临床试验，比较了索拉菲尼联合卡培　他滨作为一线、二线方案治疗ＨＥＲ一２阴性复发转移性乳腺　癌疗效，研究结果显示，两种方案均可改善患者ＰＦＳ（６．４个　月ＶＳ　４．１个月，Ｐ：０．００１）　。一项Ⅱ　期临床研究，选用索　拉非尼联合吉西他滨或卡培他滨应用于贝伐珠单抗治疗期　间或之后进展的ＨＥＲ一２阴性转移性乳腺癌，结果ＰＦＳ具有　统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床　研究。　３．３雷莫卢单抗　雷莫卢单抗（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）是针对ＶＥＧＦ２完全人源化单　克隆抗体。多个随机对照Ⅲ期临床试验已证实雷莫卢单抗　联合化疗药物与否均对胃癌及非小细胞肺癌患者有益　。　然而，２０１５年研究表明，雷莫卢单抗联合多西他赛对比多西　他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌，其患者ＰＦＳ有所提高　（９．５个月ＶＳ　８．２个月，Ｐ＝０．０７７），但并未达到ｍＰＦＳ（主要　终点）　。　３．４舒尼替尼　舒尼替尼（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，　在抑制血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的同　时，还能抑制Ｆｍｓ样酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床试验研　究舒尼替尼联合贝伐珠单抗以及紫杉醇联合贝伐珠单抗关　于ＨＥＲ一２阴性转移性乳腺癌治疗效果，结果显示：紫杉醇　吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）是第一个被美国ＦＤＡ批准的用于临　床的一种口服、小分子、可逆的ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂。　吉非替尼的体外实验研究表明，其可以抑制动物乳腺癌的生　长，但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示的　疗效并不理想。一项关于ＨＥＲ一２阳性的转移性乳腺癌ＩＩ　期临床试验，共入组患者２９例，接受吉非替尼联合曲妥珠单　抗及多西他赛治疗，中位无进展生存期为１２．７个月，临床完　全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率分别为１８％、４６％、　２９％　。有研究结果显示　，对于他莫昔芬治疗后转移或　复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他奠昔芬临床获益率高于　他莫昔芬联合安慰剂（５０．５％ＶＳ　４５．５％）。　４．２西妥昔单抗　西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）是针对ＥＧＦＲ的人源化单克隆　抗体，其特异性地作用于ＥＧＦＲ胞外区，竞争性阻断表皮生　长因子及其他配体与ＥＧＦＲ的结合使得受体失去活性，从而　阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。在治疗乳　腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或　放疗可发挥协同作用。ＴＢＣＲＣ００１是一项关于治疗三阴性转　移性乳腺癌的研究，其研究结果显示，西妥昔单抗联合卡铂　的临床受益率和客观缓解率分别为２７％和１８％　。Ｂａｓｅｌ—　ｇａ　等研究表明，西妥昔单抗联合顺铂治疗乳腺癌的客观　缓解率相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高，　该研究首次证明了ＥＧＦＲ可作为乳腺癌治疗的一个靶点。　４．３厄洛替尼　厄洛替尼（ｔａｒｅｅｖａ）是另一种被ＦＤＡ批准应用于临床的　ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂。其在治疗非小细胞肺癌和胰腺　癌上效果良好。有研究证明，对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛　替尼的节律性化疗的ＨＥＲ一２阴性转移性乳腺癌患者，使用　卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后，临　床获益率显著提高，中位进展时间明显延长。而在一些体外　的研究表明厄洛替尼可显著性抑制炎性乳腺癌恶化，为以后　炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法　。　５针对ＢＲＣＡ１／２突变的ＰＡＲＰ抑制剂　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ—ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒ—　ａｓｅ，ＰＡＲＰ］是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）的切　割底物，它在ＤＮＡ损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。　在三阴性乳腺癌（ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ＴＮＢＣ）中，由　于ＢＲＣＡ１／２常缺陷或突变，ＰＡＲＰ抑制剂（ＰＡＲＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，　ＰＡＲＰＩ）能抑制ＢＲＣＡ１／２介导的同源重组ＤＮＡ修复，达到　促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂　类化疗药物的疗效。目前，ｉｎｉｐａｒｉｂ，ｖｅｌｉｐａｒｉｂ和ｏｌａｐａｒｉｂ作为　ＰＡＲＰ抑制剂的代表均在进行相关的临床试验。　一项１期临床研究的初步结果显示：ｌａｐａｒｉｂ作为单一药　物联合诱导ＤＮＡ损伤的化疗药物在治疗ＴＮＢＣ期间呈现较　好的耐受性，且不良反应事件发生率低。２０１　１年发表在《新　医学２０１８年０２月　第２６卷第　塑　星垦　Ｑ　！　：　：　鱼　：　・６２５・　英格兰杂志》的Ⅱ期临床研究显示，ＰＡＲＰ抑制剂Ｉｎｉｐａｒｉｂ联　合吉西他滨联合卡铂治疗治疗转移ＴＮＢＣ，相比吉西他滨联　合卡铂，患者ＰＦＳ和０Ｓ均有所改善（ＰＦＳ：５．９个月ｖｓ　３．６个　月，Ｐ＝０．０ｌ；０ｓ：１２．３个月ｖｓ　７．７个月，Ｐ＝０．０１）　，且不　会议中提及到ａｖｅｌｕｍａｂ和ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ两种ＰＤ—Ｌｌ抑制　剂。ＪＡＶＥＬＩＮ研究主要探索关于ａｖｅｌｕｍａｂ在局部晚期或　转移性乳腺癌患者的疗效，其结果显示，患者中ＯＲＲ可　达４．８％。ＧＰ２８３２８（ＮＣＴ０１６３３９７０）试验着重研究了ａｔｅｚｏｌｉ—　ｚｕｍａｂ在ＴＮＢＣ治疗中的作用。研究结果表明，１１．１％的患　良反应无显著性差异。进一步的Ⅲ期临床试验中却并未发　现两组的ＰＦＳ和０ｓ有显著性差异　。ＡＳＣＯ于２０１３年报　道了Ｉｎｉｐａｒｉｂ新辅助治疗早期ＴＮＢＣ的Ⅱ期临床试验结果，　者获得完全缓解，７７．８％的患者获得部分缓解，１１．１％的患　者病情稳定，没有患者出现疾病进展ＯＲＲ为８８．９％。该研　究结果意味着在ＴＮＢＣ患者ＰＤ—Ｌ１表达阳性时，ａｖｅｌｕｍａｂ　其结果显示ｐＣＲ可达３６％，从而肯定了Ｉｎｉｐａｒｉｂ联合卡培他　滨及卡铂在伴有ＢＲＣＡＩ／２突变的早期ＴＮＢＣ的新辅助化疗　可作为该类患者重要的治疗手段。　中重要作用。　６针对周期蛋白依赖性激酶４／６（ＣＤＫ４／６）抑制剂　周期蛋白依赖性激酶４／６（ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ４／６，　ＣＤＫ４／６）是一类丝氨酸（Ｓｅｔ）／苏氨酸（Ｔｈｒ）激酶，通过与细　胞周期素Ｄ（ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ）结合，从而调节细胞由Ｇ。期向Ｓ期转　换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，　（ＣＤＫ４／６）是细胞周期失控的关键因素。　哌泊塞克雷（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）是一种ＣＤＫ４／６抑制剂，能够　抑制ＣＤＫ４／６，从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期ＰＡＬＯＭＡ一１　试验显示：对于治疗绝经后ＥＲ阳性、ＨＥＲ一２阴性晚期乳腺　癌患者而言，与单纯应用来曲唑相比，ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ联合来曲唑，可　显著延长患者ＰＦＳ（２０．２个月ｖｓ　１０．２个月，Ｐ＜０．００１）　。　基于Ⅱ期研究结果，ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ新药申请成功。Ｆｉｎｎ　ＲＳ　等　以ＥＲ阳性和ＨＥＲ一２阴性患者的ＰＦＳ为评价指标，考　察氟维司群与ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ联合用药的作用效果。其结果显　示：联合用药组患者ＰＦＳ平均值为９．５个月，而单独给药氟　维司群组患者的ＰＦＳ平均值为４．６个月。ＰＡＬＯＭＡ一２试　验是一项双盲、安慰剂对照试验，该实验为进一步确认ｐａｌｂｏ—　ｃｉｃｌｉｂ作为一线药物治疗未接受过内分泌治疗晚期乳腺癌患　者的的疗效，其主要研究终点是ＰＦＳ，次要研究终点是ＯＳ、生　活质量（ＱＯＬ）。此外，随着ＣＤＫ４／６抑制剂ＬＥＥ０１１，　ＬＹ２８３５２１９陆续推进Ⅲ期临床研究，为ＥＲ阳性、ＨＥＲ一２阴　性晚期乳腺癌患者带来新的希望。　７其他新型的靶向药物　近年来，氧化酶一２（ＣＯＸ一２）、热休克蛋白（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）、程序性死亡受体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ一１，　ＰＤ一１）及程序性死亡受体一配体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ—　ｌｉｇａｎｄ　ｌ，ＰＤ—Ｌ１）等成为肿瘤靶向治疗研究的新热点，相关　临床前或临床研究正在进行中。ＣＯＸ一２是花生四烯酸合成　前列腺素的限速酶，在大部分正常组织中不表达，但在多种　恶性肿瘤中ＣＯＸ一２过表达。ＣＯＸ一２过表达与肿瘤的生　长、增殖、ＨＥＲ一２过表达及患者无瘤生存期降低密切相关。　此外有临床研究表明，ＣＯＸ一２抑制剂联合芳香化酶抑制剂　药物效果优于单用芳香化酶抑制剂类药物。ＣＯＸ一２抑制剂　作为新的治疗靶点，它的疗效还需要进一步的研究去证实。　热休克蛋白９０（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ　９０，Ｈｓｐ９０）是生物进化过　程中一组高度保守的分子伴侣，在肿瘤发生、发展、预后过程　中发挥重要作用，已成为新兴的抗肿瘤药物的作用靶点。　Ｈｓｐ９０重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受体ＨＥＲ一２、血　管内皮生长因子受体、ＣＤＫ４等。其中ＨＥＲ一２是ＨＳＰ９０最　敏感的蛋白激酶，ＨＳＰ９０抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的　敏感性。程序性死亡受体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ一１，ＰＤ一　１）及程序性死亡受体一配体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ—ｌｉｇａｎｄ　１，ＰＤ—Ｌ１）是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路　。２０１５年圣　安东尼奥国际乳腺癌研讨会报道了该信号通路的研究成果。　８结语与展望　乳腺癌已成为严重危害女性健康的一大杀手。目前针　对乳腺癌的治疗方法大多局限于手术、放射和化学药物治　疗，但很多乳腺癌患者不可避免的在接受治疗后出现复发和　转移，传统治疗方式仅仅延长了生命，患者最终仍会因肿瘤　进展而死亡，如何提高患者的生存率及改善其生存质量是人　们主要关注的问题。随着分子生物学的发展，靶向治疗已成　为乳腺癌治疗研究的热点，为乳腺癌的治疗带来了革命性的　进展。曲妥珠单抗作为首个针对ＨＥＲ一２靶点的药物，在新　辅助、辅助及复发转移性乳腺癌治疗中都表现出了显著的疗　效。另外，其他针对不同靶点的药物亦显示了较好的疗效。　靶向药物单药使用仍存在疗效低，价格昂贵的局限性，耐药　性的问题也亟待解决。化疗联合分子靶向治疗的治疗方案　已大幅提升肿瘤的治疗效果。但化疗药物与靶向药物联合　以及靶向药物间联合应用的机制、安全性、有效性仍需更多　的临床试验去证实。总之，乳腺癌靶向治疗道路充满挑战，　但随着肿瘤学研究的不断深入，新靶点的发现及多靶向药物　的研究，靶向治疗必将引领乳腺癌治疗步入个性化、精准化　时代，为更多的乳腺癌患者带来福音。　【参考文献】　［１］　Ａｕ　ＨＪ，Ｅｉｅｒｍａｎｎ　Ｗ，Ｒｏｂｅｒｔ　ＮＪ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅａｌｔｈ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ　ｗｉｔｈ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ—－ａｎｄ　ｔｒａｓｔｕｚｍｎａｂ——ｂａｓｅｄ￣ｅｇｉｍｅｎｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｄｅ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ　ｎｏｄｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ，ＨＥＲ２　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅａｒｌｙ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＢＣＩＲＧ　００６　ｓｔｕｄｙ　［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１３，１８（７）：８１２—８１８．　［２］Ｐｅｒｅｚ　ＥＡ，Ｐｒｅｓｓ　ＭＦ，Ｄｕｅｃｋ　ＡＣ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　ｌｆｕｏｒｅｓｅｅｎｃｅ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＥＲ２　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｉｒａｌｓ　ｏｆ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｅｅｒ（ＮＣＣＴＧ　Ｎ９８３１，　ＢＣＩＲＧ　００６，ａｎｄ　ＢＣＩＲＧ　００５）［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ，　２０１３，１３８（１）：９９—１０８，　［３］Ｐｅｒｅｚ　ＥＡ，Ｒｏｍｏｎｄ　ＥＨ，Ｓｕｍａｎ　ＶＪ，ｅｔ　ａ１．Ｆｏｕｒ—ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｏｆ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｐｌｕｓ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｏｐｅｒａｂｌｅ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉ—　ｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：Ｊｏｉｎｔ　ａｎａｌｙ—　ｓｉｓ　ｏｆ　ｄａｔａｆｒｏｍ　ＮＣＣＴＧ　Ｎ９８３１　ａｎｄ　ＮＳＡＢＰ　Ｂ一３１［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎ—　ｃｏｌ，２０１１，２９（２５）：３３６６—３３７３．　［４］Ｕｎｔｃｈ　Ｍ，Ｇｅｌｂｅｒ　ＲＤ，Ｊａｅｋｉｓｅｈ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍａｇｎｉｔｕｄｅ　ｏｆ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｗｉｔｈｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＨＥＲＡ　ｔｉｒａｌ［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，１９（６）：１０９０—１０９６．　［５］Ｐｕｒｍｏｎｅｎ　ＴＦ，Ｐａｎｋａｌａｉｎｅｎ　Ｅ，Ｔｕｒｕｎｅｎ　ＪＨ，ｅｔ　ａ１．Ｓｈｏｒｔ—ｃｏｕｒｓｅ　ａｄ．　ｊｕｖａｎｔ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｅａｎｅｅｒ　ｉｎ　Ｆｉｎｌａｎｄ：　Ｃｏｓｔ—ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　５一ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ～ｕｐ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆｔｈｅ　ｆｉｎ　ｈｅｒ　ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｏｎｃｏｌｏｇｉ－　ｃａ，２０１１，５０（３）：３４４～３５２．　［６］　Ｇｉａｎｎｉ　Ｌ，Ｅｉｅｒｍａｎｎ　Ｗ，Ｓｅｍｉｇｌａｚｏｖ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　ａｄｊｕ－　ｖａｎｔ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ（ＮＯＡＨ）：Ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｏｆ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｓｕ－　ｐｅｆｉｏｒｉｔｙ　ｔｒｉａｌ　ｗｉｔｈ　ａ　ｐａｒａｌｌｅｌ　ＨＥＲ２一ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　・６２６・　Ｏｎｃｏ１，２０１４，１５（６）：６４０—６４７．　［７］Ｈｕｓｚｎｏ　Ｊ，Ｂａｄｏｒａ　Ａ，Ｎｏｗａｒａ　Ｅ．Ｔｈｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｔａｔｕｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｒｉｓｋ　ｉｎ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ［Ｊ］．Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ，２０１５，１１　（２）：３７１—３７７．　［８］ＭｅｎｄｅｓＤ，Ａｌｖｅｓ　Ｃ，ＡｆｏｎｓｏＮ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ　ｂｅｎｅｆｉｔ　ｏｆＨＥＲ２一ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｏｎ　ｏｖｅｒａｌｌ　ＳＵＩ＇Ｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ＨＥＲ２一　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ—ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１５，１７：１４０．　［９］　Ｓｗａｉｎ　ＳＭ，Ｂａｓｅｌｇａ　Ｊ，Ｍｉｌｅｓ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ，ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ａｎｄ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ：　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１４，２５（６）：１１１６—１１２１．　［１０］　Ｃａｒｅｙ　ＬＡ，Ｂｅｒｒｙ　ＤＡ，Ｃｉ￣ｉｎｅｉｏｎｅ　ＣＴ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉ—　ｔｙ　ａｎｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　２　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｉｎ　ＣＡＬＧＢ　４０６０１，ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｔｉｒａｌ　ｏｆ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｐｌｕｓ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｗｉｔｈ　ｏｒ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１６，３４（６）：５４２．　［１１］　Ｓｅｎｄｕｒ　ＭＡ，Ａｋｓｏｙ　Ｓ，Ａｈｕｎｄａｇ　Ｋ．Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃａｒｄｉｏ－　ｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ｓａｆｅｔｙ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ［Ｊ］．Ｆｕｔｕｒｅ　Ｏｎｃｏｌ，　２０１５．１１（１）：１３．　［１２］　Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　ＫＬ，Ｂｕｒｓｔｅｉｎ　ＨＪ，Ｓｔｏｒｎｉｏｌｏ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．Ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｂｅｎｅｆｉｔ　ｗｉｔｈ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２——ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｅｔａｓｔａｔ・－　ｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：Ｆｉｎａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＥＧＦ１０４９００　Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，３０（２１）：２５８５—２５９２．　［１３］Ｒｏｂｉｄｏｕｘ　Ａ，Ｔａｎｇ　Ｇ，Ｒａｓｔｏｇｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ａｓ　ａ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｏｐｅｒａｂｌｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　（ＮＳＡＢＰ　ｐｒｏｔｏｃｏｌ　Ｂ一４１）：Ａｎ　ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｐｈａｓｅ　３　ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１３，１４（１２）：１１８３—１１９２．　［１４］　Ｖｅｒｍａ　Ｓ，Ｍｉｌｅｓ　Ｄ，Ｇｉａｎｎｉ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｅｍｔａｎｓｉｎｅ　ｆｏｒ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎｅｗ　Ｅｎｇ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２０１２，３６７（１９）：ｌ７８３—１７９１．　［１５］Ｋｒｏｐ　ＩＥ，Ｌｉｎ　ＮＵ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（Ｔ—　ＤＭＩ）ｖｅｒｓｕｓ　ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ｐｌｕｓ　ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ２一　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｍｅ—　ｔａｓｔａｓｅｓ：Ａ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　ＥＭＩＬＩＡ［Ｊ］？Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１５，２６（１）：１１３—１１９．　［１６］　Ｋｒｏｐ　ＩＥ，Ｋｉｍ　ＳＢ，Ｇｏｎｚｈｌｅｚ—Ｍａｔｉｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｅｍｔａｎｓｉｎｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｃｉａｎ　ｃｈｏｉｃｅ　ｆｏｒ　ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ（ＴＨ３ＲＥＳＡ）：Ａ　ｒａｎ—　ｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ　３　ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１４，１５　（７）：６８９．　［１７］　Ｒｙｄｅｎ　Ｌ，Ｈｅｉｂｅｒｔ　Ａｒｎｌｉｎｄ　Ｍ，Ｖｉｔｏｌｓ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｒｏｍａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｌｏｎｅ　ｏｒ　ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　ｉｎ　ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｅａｒｌｙ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　ｏｒ　ｐｌａｃｅｂｏ——Ｍｅｔａ——　ａｎａｌｙｓｅｓ　ｏｎ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ａｎｄ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｖｅｎｔｓ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｌｉｎｉ—　ｃａｌ　ｔｉｒａｌｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ，２０１６，２６：１０６—１１４．　［１８］Ｍａｙｅｒ　ＩＡ，Ａｂｒａｍｓｏｎ　ＶＧ，Ｆｏｒｕｆｉｓａｎｏ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ａ　Ｐｈａｓｅ　Ｉｂ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｌｐｅｌｉｓｉｂ（ＢＹＬ７１９），ａ　ＰＩ３Ｋａ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｗｉｔｈ　ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ　ｉｎ　ＥＲ　／ＨＥＲ２一ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ『Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２０１７，２３（１）：２６．　［１９］Ａｎｄｒ６　Ｆ，Ｏ　Ｒｅｇａｎ　Ｒ，Ｏｚｇｕｒｏｇｌｕ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ　ｆｏｒ　ｗｏｍｅｎ　ｗｉｔｈ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ．ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ。ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ（ＢＯＬＥＲＯ一３）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１５，１５（６）：５８０—　５９１．　［２０］　Ｂａｓｅｌｇａ　Ｊ，Ｓｅｇａｌｌａ　ＪＧ，Ｒｏｃｈｅ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｏｒｆａｅｎｉｂ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ：Ａｎ　ｏｒｌａ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ２一ｎｅｇａ一　仲维兰，等　乳腺癌靶向治疗研究进展　ｔｉｒｅ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，３０（１３）：１４８４—１４９１．　［２１　ｊ　Ｇａｒｏｎ　ＥＢ，Ｃａｏ　Ｄ，Ａｌｅｘａｎｄｒｉｓ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—　ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｏｅｅｔａｘｅｌ　ａｎｄ　ｒａｍｕｅｉｒｕｍａｂ　ｖｅｒｓｕｓ　ｄｏ　ｃｅｔａｘｅｌ　ａｎｄ　ｐｌａｃｅｂｏ　ｉｆｌ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｔａｇｅ　ＩＶ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌ１　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｆｔｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　１　ｐｒｅｖｉｏｕｓ　ｐｌａｔｉｎｕｍ—　ｂａｓｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ（ＲＥＶＥＬ）：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｒａｔｉｏｎａｌｅ　ａｎｄ　ｓｔｕｄｙ　ｄｅｓｉｇｎ　［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１３（６）：５０５—５０９．　［２２］Ｗｉｌｋｅ　Ｈ，Ｍｕｍ　Ｋ，Ｃｕｔｓｅｍ　ＥＶ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｍｕｅｉｒｕｍａｂ　ｐｌｕｓ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｖｅｒｓｕｓ　ｐｌａｃｅｂｏ　ｐｌｕｓ　ｐａｅｌｉｔａｘｅｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ　ｔｒｅａｔｅｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｏｒ　ｇａｓｔｒｏ—ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｄｅｎｏｅａｒｃｉｎｏｍａ　（ＲＡＩＮＢＯＷ）：Ａ　ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｐｈａｓｅ　３　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．　ａＬｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１４，１５（１１）：１２２４—１２３５．　［２３］Ｍａｃｋｅｙ　ＪＲ，Ｒａｍｏｓ—Ｖａｚｑｕｅｚ　Ｍ，Ｌｉｐａｔｏｖ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ＲＯＳＥ／ＴＲ１０—１２，ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｔｉｒａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ　ｔｏ　ｉｆｒｓｔ——ｌｉｎｅ　ｄｏｃｅｔａｘ－　ｅｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２０１５，３３（２）：１４１—１４８．　［２４］Ｔｒａｖｉｓ　ＣＧ，Ｌｉｔｔｏｎ　ＪＫ，Ａｒｒｉｎｇｔｏｎ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｐｈａｓｅ　Ｉｂ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ａ　ＣＤ８　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ　ｖａｃ—　ｃｉｎｅ　ａｎｄ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｓｕｒｇ　Ｏｎ—　ｃｏｌ，２０１７，３（１２）：１—７．　［２５］　Ｏｚｋａｖｒｕｋ　Ｅｌｉｙａｔｋｉｎ　Ｎ，Ａｋｔａｓ　Ｓ，Ｏｚｇｕｒ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐ９５ＨＥＲ２　ｉｎ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　ＢＵＯＮ，２０１６，２１（２）：３８２—３８９．　［２６］Ｃｏｓｔａ　Ｒ，Ｓｈａｈ　ＡＮ，Ｓａｎｔａ—Ｍａｒｉａ　ＣＡ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｔｉｒｐｌｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：Ｎｅｗ　ｄｉｓｃｏｖ－　ｃｒｉｅｓ　ａｎｄ　ｐｒａｃｔｉｃａｌ　ｉｎｓｉｇｈｔｓ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１７，５３：１　１　１．　［２７］Ｂａｓｅｌｇａ　Ｊ，Ｇ６ｍｅｚ　Ｐ，Ｇｒｅｉｌ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｔｉ—ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｗｉｔｈ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ａｌｏｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１３，　３１（２０）：２５８６—２５９２．　［２８］Ｃａｒｅｙ　ＬＡ，Ｒｕｇｏ　ＨＳ，Ｍａｒｃｏｍ　ＰＫ，ｅｔ　ａ１．ＴＢＣＲＣ　００１：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｅｅｔｕｘｉｍａｈ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ　ｉｎ　ｓｔａｇｅ　ＩＶ　ｔｉｒｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，３０　（２１）：２６１５—２６２３．　［２９］　Ｏ　Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ　Ｊ，Ｏｓｂｏｒｎｅ　Ｃ，Ｐｉｐｐｅｎ　ＪＥ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｉｐａｒｉｂ　ｐｌｕｓ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｌ　Ｊ］．　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０１１，３６４（３）：２０５—２１４．　［３Ｏ］　Ｏ　Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ　Ｊ，Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ　Ｌ，Ｄａｎｓｏ　ＭＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ［Ｉ１　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｉｎｉｐａｒｉｂ　ｐｌｕｓ　ｇｅｍｅｉｔｈａｉｎｅ　ａｎｄ　ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｇｅｍｃｉｔ—　ａｂｉｎｅ　ａｎｄ　ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１４，３２（３４）：３８４Ｏ．　［３１］ｓａ１ａｚａｒ　ＬＧ，Ｌｕ　Ｈ，Ｒｅｉｃｈｏｗ　ＪＬ，ｅｔ　ａ１．Ｔｏｐｉｃａｌ　ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ　ｐｌｕｓ　ｎａｂ　—ｐａｃｌｉｔ８］（ｅｌ　ｒ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｕｔａｎｅ０ｕｓ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：Ａ　ｐｈａｓｅ　２　ｃｌｉｎｉｃ　ａＪ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡ　０ｎｃｏｌ０ｇｙ，２Ｏ１７，３（７）：９６９—９７３．　［３２］　Ｆｉｎｎ　Ｒｓ，ｃｍｗｎ　ＪＰ，Ｌａｎｇ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｙｃｌｉｎ—ｄ。ｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　４／６　ｉｎｈｍｉｔｏ　ｐａｌｂ０ｃｉｃｌｔｂ　ｉｎ　ｃ０ｍｂｉｎａｔｉＵ玎　ｗｉｔｈ　ｌｅｔ　ｒＩ】ｚ０ｌｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｌｅｔｒ０ｚ０１ｅ　ａｌ０ｎｅ　ａｓ　ｆｉｒｓｔ—ｈｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　０ｅｓｔｒ０ｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔ０ｒ—ｐｏｓｉ－　ｔｉｖｅ，ＨＥＲ２一ｎｅｇａｔｉｖｅ，ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ（ＰＡＬ０ＭＡ—ｌ／　ＴＲＩＯ一１８）：Ａ　ｒａｎｄ０ｍｉｓｅｄ　ｐｈａｓｅ　２　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌｌ　ｃｅｔ　０ｎｃ０ｌ，　２０１５，１６（１）：２５—３５．　［３３］　Ｒｏｍｅ　ｒ（】Ｄ．Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ＰＡＬＯＭＡ一２一ｈ０ｐｅ　ｂｅｙ０ｎｄ　ｔｈｅ　ｔｈｒｅｓｈ・　０ｌｄ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃ０ｌ。ｇｙ，２０ｌ７，１４（１）：１．　（编校：严士博）