DPR-250泡罩包装机清洁验证方案
编号: 2B1503A
石家庄龙泽制药有限公司
VP-CLE-002-2012
审批表
起草人 部门 签名 日期 质量部QA
审核人 部门 签名 日期 质量部QC 研发 制剂车间 质量部QA
批准人 部门 质量部QA 签名
日期 VP-CLE-002-2012
目 录
1. 验证目的 ............................................................................ .1 2. 验证范围 ............................................................................. 1 3. 方案说明 ............................................................................ .1 4. 验证职责 ............................................................................ .1 5. 清洁工艺描述及操作规程的审核 ........................................................ .2 6. 清洁验证品种选择 .................................................................... .2 7. 清洁验证合格限度 .................................................................... .2 8. 样品分析方法验证 ..................................................................... 3 9. 取样方法验证 ......................................................................... 3 10. 验证过程 ............................................................................. 4 11. 偏差处理情况 ......................................................................... 6 12. 验证结果分析和评价 ................................................................... 7 13. 再验证周期的确定 ..................................................................... 7 14. 编制依据 ............................................................................. 7
附件1验证相关培训记录 附件2残留限度取样记录 附件3微生物限度取样记录 附件4目测检查结果
附件5残留限度检测记录及结果 附件6微生物限度检测结果
VP-CLE-002-2012
1. 验证目的
为了防止药品污染和交叉污染的发生，GMP要求必须对制药设备进行设备的清洁，而且设备的清洁必须按照清洁操作规程来进行，因此GMP规定必须对清洁操作规程进行验证。设备清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按清洁操作规程规定的方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
本次验证目的为在恩替卡韦胶囊每批生产结束后，然后按照SOP-PMP02.02-016-(00) 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》进行清洁以后，设备上可能接触到药品界面的药物残留量能够达到规定的清洁限度要求，有效的保证产品的质量，防止产品交叉污染。证明本设备的清洁操作规程的可操作性和可靠性，同时也为再验证提供数据资料。
2. 验证范围
2.1. 清洁对象
2.1.1. 与药品不直接接触的设备表面：包括DPR-250泡罩包装机、电机等设备外表。 2.1.2. 与药品直接接触的设备的清洁：包括DPR-250泡罩包装机料斗、操作平台。
2.2. 培训 在清洁验证方案起草以后需要根据方案内容对与方案有关的人员进行培训，并做好相关的培训
记录作为附件附在本方案后面备查。
2.3. 记录填写 要及时填写验证记录，字迹清楚、内容真实。出现偏差时要及时报告。 2.4. 确认工作 包括验证用设备所用仪表校验和检验用相关仪器仪表校验以及文件确认等。
3. 方案说明
3.1. 使用黑色签字笔填写本方案中的所有表格。完成表格的人员应在相应位置签上姓名和日期。 3.2. 方案执行时可能会发生偏差。一旦这种情况发生，应填写一份《偏差处理记录》送交验证领导小组
进行处理。
3.3. 由岗位人员负责按照SOP-PMP02.02-016-(00) 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》进行操作，
QA负责取样和监督本过程。
4. 验证职责
4.1. 设备部职责
4.1.1. 对设备或者系统进行适当的校准和维护，确保备件可用等。
4.1.2. 为完成验证工作在实行检定研究过程中对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。 4.1.3. 为实施验证提供技术和仪器工具上的支持。
4.1.4. 检查确保装置鉴定、操作和质量特性满足设备规范的要求。 4.2. 制剂车间车间管理人员及岗位人员职责
4.2.1. 负责编制《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》。
4.2.2. 负责对相关人员进行《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》培训。 4.2.3. 为验证的实施提供全部必要的程序和文件。
4.2.4. 实行设备清洁验证方案，确保清洁操作满足规范的要求。 4.3. 质量保证部职责
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4.3.1. 为验证人员提供指导帮助并按照清洁验证方案进行取样。
4.3.2. 审批全部的验证方案，并证实所需的标准操作规程可用以及所需培训圆满完成。 4.3.3. 批准最终验证报告，包括对符合全部验收标准的确认。 4.3.4. 确保全部文件符合相关管理规程。 4.4. 制剂分析室职责
4.4.1. 验证样品检验所用的检验设备都为完好状态并经过校验在校验周期内。 4.4.2. 验证样品检验用操作规程为最新版本。
4.4.3. 检验操作符合规程要求，出具检验报告，并及时填写验证记录。 4.5. 验证工作小组职责 4.5.1. 书写和执行验证方案。
4.5.2. 分配验证任务，验证为执行方案提供时间表。包括：人员的数量，要求的时间，采样的类型，进行
何种分析。
4.5.3. 实行验证过程中对取样和操作提供帮助指导。
5. 清洁工艺描述及操作规程的审核
我公司制剂车间已经起草《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》，具体清洁工艺见《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》。因为制剂车间目前处于制剂研发申报阶段，所以此次工艺验证只生产三批恩替卡韦胶囊，同时进行设备的清洁验证，通过最后汇总数据，评价清洁验证的结果，通过对清洁操作规程的有效状态进行检查，确认清洁操作规程已经起草完毕，并且已经对岗位操作人员进行了培训。 文件名称 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》 《设备清洁记录》 合格标准 文件已经编制、审核，并且培训岗位人员，文件的现行版存放在操作岗位上。 文件已经编制、审核完毕，并且现行版本存放在操作岗位上。 检查人： 复核人： 日期：
检查结果 6. 清洁验证品种选择
我公司制剂车间此次生产的剂型为胶囊剂，目前只有一个产品，即恩替卡韦胶囊，所以清洁验证中选择的品种即为恩替卡韦胶囊，其活性物质为恩替卡韦。清洁过程中，使用75%的乙醇或65%的异丙醇作为消毒剂，因此需对其消毒效果进行确认，其检测项目为微生物。
7. 清洁验证合格限度
7.1. 目测检查合格标准
清洁完毕后，由裸眼视力不低于1.0（矫正视力不低于1.0）的员工进行目视检查，目视时间为3分钟，房间照度不低于300LX，检查范围为清洁对象内外表面，清洁后的表面应无可见残留物。 7.2. 残留量合格限度
7.2.1. 由于我公司制剂车间此次生产的剂型为胶囊剂，目前只有一个产品，即恩替卡韦胶囊，所以设备之
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间只会存在相同品种不同批次之间的更换，又出于我公司产品性质的考虑，所以在随后批次中污染物质最大浓度的限度设定为10ppm。
计算方法：基于行业一般惯例
MACOppm=MAXCONC*MBS
MACOppm------使用制药行业一般限度（10ppm）计算的最大允许残留量
MAXCONC-----本产品前一批次在后一批次中最大允许浓度，根据上述原因，此数为10ppm，即
0.00001KG/KG
MBS--------------本产品的最小批量。根据恩替卡韦胶囊的生产批量，此数约为2.898kg SA-----------------直接接触药液容器和设备的表面积，约为5315.3cm2 MACO=0.00001*2.898=0.00002898KG=28.98mg 残留限度=
MACO*取样回收率% SA残留限度=28.98mg/5315.3cm2*69.43%=0.00379 mg/ cm2
7.2.2. 根据6中所选择的品种，运用以上公式计算得出此次验证的直接接触药品表面的残留限度为
0.00379mg/cm2。
7.3. 微生物检验合格限度
为了验证消毒效果是否彻底直接影响到产品的质量，必须验证消毒方法的适应性和消毒效果。待每批批生产结束后，按《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》对湿法混合制粒机的设备内部进行清洁、消毒，然后以无菌棉签采样，检测微生物，以确定消毒的效果。
根据《药品生产质量管理规范》（2010版）附件1中关于微生物限度规定拟定本次验证微生物限度。微生物限度擦拭法合格标准：每个取样点取样面积为100cm，微生物总数不得过1000个。
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8. 样品分析方法验证
根据7中所得到得残留限度数值，依据质量检验中心对此次验证所选择的品种进行的成品含量检测方法学验证的结论，选择高效液相色谱法对样品进行分析，根据恩替卡韦分析方法验证中LC-20A高效液相色谱定量限为0.000001mg，远远小于本次验证残留限度0.00379mg，故此检验方法有效，不需要对分析方法进行验证。具体验证内容可参见VR-ANA-002-2011-LZ01《清洁验证检验方法验证报告》。
9. 取样方法验证·
为了证明擦拭取样方法的准确行、可靠性，我公司清洁验证中擦拭取样方法进行了验证，依据检验中心对此取样方法验证的结论，擦拭取样回收率平均值为69.43%。具体验证内容可参见VR-ANA-001-2011-LZ01《清洁验证检验方法验证报告》。 10.验证过程
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在 月份，我公司制剂车间安排生产3批恩替卡韦胶囊，进行中试研究，清洁验证工作就安排在这个期间。DPR-250泡罩包装机每次使用完毕后，则按照SOP-PMP02.02-016-(00) 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》进行清洁，通过清洁对象外观、活性物质残留量、细菌总数的检查，来确认按照
SOP-PMP02.02-016-(00) 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》进行清洗后，能否达到规定要求，以保证不会产生交叉污染。最后汇总数据，评价清洁验证的结果。 10.1验证时间
验证日期： 年 月 日开始 年 月 日结束，连续生产3批恩替卡韦胶囊，每批生产结束后进行清洁。 10.2培训
对所有参加此次验证的人员进行相关文件的培训，并做好记录，培训记录见附件1 10.3清洁前确认 类别 确 认 内 容 确认所有清洁相关文件是否为现行版本 确认清洁记录版本是否是现行版本。 文件 确认高效液相色谱仪相关文件是否为现行版本 确认微生物限度检测相关文件是否为现行版本 培训 仪器校 验 取样前确认 确认清洁设备前房间压差是否符合要求 确认参与验证人员是否经过验证培训 确认质量检验部检验样品用仪器是否经过校验并在校验周期内 确认结果 确认人 日期 复核人 日期 确认清洁设备前房间尘埃粒子检测是否符合GMP要求 10.4清洁
10.4.1清洁过程：每批药品生产结束后按照SOP-PMP02.02-016-(00) 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》进行清洁，清洁后悬挂《清洁合格证》，并填写《设备清洁记录》。 批号 10.5取样工具和取样位置
10.5.1样品编号原则：①残留量检测样品：JP-批号-取样号-H
②微生物限度检测样品：JP-批号-取样号-M
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操作人/日期 复核人/日期 VP-CLE-002-2012
10.5.2取样工具：①残留量检测样品取样：灭菌棉签，灭菌试管，灭菌注射用水
②微生物限度检测样品取样：灭菌棉签；已经灭菌的具塞锥形瓶；0.9%无菌氯化钠溶液。 10.5.3取样位置 设 备 泡罩包装机 取 样 点 料斗 操作平台 取样方法 棉签擦拭 棉签擦拭 取样时间 清洁后 清洁后 取样号 1 2 10.6.1目视取样法：清洁完毕后，由矫正视力不低于1.0的员工进行目视检查，目视时间为3分钟，房间照度不低于300LX，检查范围为清洁对象内外表面。
10.6.2擦拭取样法：根据本次验证确定的残留量限度，设定取样面积为100cm（10cm×10cm）。 10.6.2.1残留限度检测取样：
①用纯化水润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。
②将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面（如图一）；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直（如图二）。
图一 图二 ③擦拭完成后，将棉签放入洁净干燥的试管。详细取样记录见附件2。
10.6.2.2微生物限度检测取样：用已经灭菌棉签快速的在取样点擦拭，然后将棉签头取下，放入100ml的0.9%无菌氯化钠溶液内，浸泡振摇1分钟，作为1：10的供试液。盖好盖后进行编号，编号结束后送质量检验部做微生物限度检测。详细取样记录见附件3。 10.7样品检测方法和检测结果
1、目测检查：在按照SOP-PMP02.02-016-(00) 《DPR-250泡罩包装机清洁标准操作规程》进行清洁后，立即进行目测检视,设备内、外表面应整洁光亮，无可见残留物。详细检查结果见附件4 2、残留量的检验及结果：
【色谱条件】
仪器型号：岛津液相色谱仪 UV检测器 色 谱 柱：BDS 4.6mm*250mm 5um
流 动 相：按A：B=95:5的比例配制，过滤、脱气。
① A：0．025mol/L醋酸铵溶液(1．9g醋酸铵溶于900ml水中，用醋酸调pH到3．8用水稀释至1000ml) ② B：甲醇
流 速：1.0ml/min 检测波长：277nm
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进样量：20ul 【测定法】 （1）样品溶液：
将擦拭过的棉签放入比色管中，加入10ml纯化水，盖上塞子，轻摇比色管，放置10分钟，使棉签头上的吸附物质溶出，作为供试样品。 （2）对照品溶液：
称取100mg（精确至0.1mg）（n=2)LZ01标准品置于100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精确量取1ml置于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，备用。 （3）测定：
用微量注射器，取样品溶液20ul满环进样。记录谱图。另取标准溶液同法测定。 【检测结果】：详细检测记录、结果见附件5。 3、微生物限度检验方法及结果：
【检验方法】（1）细菌的检验用薄膜过滤法，将1:10的供试液用稀释液稀释成1:100、1:1000等稀释级的供试液，每递增1稀释级，必须另换一支吸管。首先混匀供试液，用灭菌的刻度吸管吸取1:10供试液10ml，置于灭菌的过滤器内，供试液经薄膜过滤后， 用0.9%无菌氯化钠溶液100ml分三次进行冲洗，冲洗后用无菌的镊子取出滤膜，菌面朝上贴于营养琼脂培养基平板上。1:100、1:1000等稀释级的供试液操作方法与1:10的供试液操作方法相同。每一稀释级的供试液至少平行制备两个平皿。细菌不得超过1000个/100 cm。
（2）阴性对照试验，将未擦拭设备的灭菌棉签头放入10ml的0.9%无菌氯化钠溶液中代替供试液，照上述薄膜过滤操作，每种计数用的培养基各制备两个平板，作为阴性对照。阴性对照应无菌生长。 【检测结果】：详细培养记录和结果见附件6。 11. 偏差情况处理
如果在验证过程中发生任何偏差，验证人员应该详细记录和调查这些偏差，填写《偏差处理记录》，并对偏差生产的影响进行评估。
检查人： 日期： 审阅人： 日期： 12.验证结果分析和评价
验证方案实施结束后，将所做的试验的数据填写在检验记录中，根据检验过程中各个项目检查结果的汇总情况，对清洁验证情况进行分析和最终评价。
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结果及评价：
审核人 / 日期： 批准人 / 日期：
13.再验证周期的确定
当发生如下情况，我公司对于清洁验证进行变更性再验证： 12.1清洁规程发生修改，影响清洁效果。
12.2设备关键部件进行更换，经过评价，影响清洁效果。
12.3生产车间引入新产品，导致清洁任务发生变化，影响清洁规程的有效性。 12.4执行清洁操作的人员组合，发生较大的变化，影响清洁效果。
如果上述情况都没有发生，我公司恩替卡韦胶囊的清洁验证再验证周期确定为2年1次。
评价人： 审核人： 日期： 14.编制依据
14.1《药品生产质量管理规范》（2010版） 14.2《药品GMP认证检查评定标准》 14.3《药品生产验证指南》2003版 14.4 FDA《清洁验证检查指南》
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附件1 验证相关培训记录 表1-1文件资料确认记录
第1页 共1页 序号 1 2 3 4 5 6 文件名称 是否已批准 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 批准日期 确认人/日期 复核人/日期 可接受标准： 所需文件齐备，所有文件均为已批准的最新版本。 结论： 签字 (验证小组): 日期: QA: 日期: 如果“失败”：参见偏差记录（编号： ）。 备注：
表2-2人员培训确认记录
第1页 共2页 序号 培训内容 参加部门 1 2 3
人员 是否符合要求 确认人/日期 复核人/日期 □是 □否 □是 □否 □是 □否
第2页 共2页 4 5 6 □是 □否 □是 □否 □是 □否 可接受标准：验证小组清单上的人员均已经过培训，并在培训记录上签字。 结论： 结论人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 如果“否”：参见偏差记录（编号： ）。 备注：
附件2
残留限度取样记录
设备名称 取样点 样品编号 取样人 取样时间
附件3
微生物限度取样记录
设备名称 取样点 样品编号 取样人 取样时间
附件4
目测检查结果统计表 取样点 目测结果 检验人/日期 复核人/日期 可接受标准：清洁后的表面应无可见残留物 结论： 结论人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 如果“否”：参见偏差记录（编号： ）。
附件5
表1-1 石家庄龙泽制药有限公司
DPR-250泡罩包装机恩替卡韦残留检验原始记录
第1页 共1页 设备名称 取样点 请检日期 样品编号 检验日期 批号 请检部门 报告日期
色谱条件： 色谱柱规格 BDS 5um 4.6*250mm 水稀释至1000ml):甲醇=95：5 柱温 35℃ 检测波长 运行时间 277nm 30 min 流速 1.0 ml/min 进样量 20ul 流动相配制：0．025mol/L醋酸铵溶液(1．9g醋酸铵溶于900ml水中，用醋酸调pH到3．8±0.2用对照品溶液的配制：称取100mg（n=2)LZ01对照品置于100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。精确量取1ml置于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。 样品溶液配制：将擦拭过的棉签剪断将棉签头放入比色管中，加入10ml纯化水，盖上塞子，轻摇比色管，放置10分钟，使棉签头上的吸附物质溶出，作为供试样品。 计算方法：用外标法进行计算，恩替卡韦残留量≤0.0081 mg/ cm2 使用仪器编码： 使用天平编码： 流动性批号： 称量数据： 使用色谱柱编号： 序号 1 2 计算公式：恩替卡韦残留量公式= 对照品纯度(ρ) 来源： 对照品批号 对照品质量m标（g） 谱图数据： 序号 主峰保留时间（min) 1 2 A对照品 A样品 结果（%） 是否采用 计算： 1#= 2#= 最终结果= 检验人： 复核人： 表1-2
恩替卡韦残留检验结果统计表
设备名称 取样点
样品编号 恩替卡韦残留量 检验人/日期
可接受标准：恩替卡韦残留量≤0.0107 mg/ cm2 结论： 结论人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 如果“否”：参见偏差记录（编号： ）。 备注：
附件6
微生物限度检测结果统计表
设备名称 取样点
样品编号 微生物限度 检验人/日期
2 可接受标准：微生物限度≤1000个/100cm 结论： 结论人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 如果“否”：参见偏差记录（编号： ）。 备注：
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